孤独症谱系理论：自闭症谱系障碍儿童的听觉诱发电位研究进展

来 源：听力学及言语疾病杂志2022年第30卷

作 者：赵诗扬1王硕1

自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)在8岁的儿童中患病率约为18.5/1000[1]。有研究表明,大多数ASD儿童都有一定程度的感觉功能障碍[2],这可能与其对视觉、听觉及触觉刺激处理功能的异常有关。ASD儿童常表现出对声音信息敏感度的改变、声源定位能力下降、噪声下聆听困难以及存在言语和沟通方面的问题等,多数是由于ASD儿童同时伴有中枢听觉处理障碍(centralauditoryprocesingdisorders,CAPD)所导致的[3,4]。针对ASD儿童听觉言语方面的异常表现,前期相关研究多使用客观电生理测量方法,以听性脑干反应 (auditorybrainstemresponse,ABR)皮层听觉诱发电位(corticalauditoryevokedpotential,CAEP)以及事件相关电位(eventrelatedpotential,ERP)测试为主,并结合主观评估量表,与典型发育(typicalde-velopmental,TD)儿童相比,探究ASD儿童的听觉中枢功能。

1自闭症儿童听觉脑干功能

1.1短声听性脑干反应大部分针对ASD儿童中枢听觉功能的研究关注的是短声听性脑干反应 (click-evokedauditorybrainstemresponse,click-ABR)中波I、Ⅲ、V三个主波的潜伏期、振幅以及波间期(I-Ⅲ、Ⅲ-V、I-V)。

与TD儿童相比,ASD儿童的click-ABR结果存在异常。有报道ASD儿童中较为一致的异常结果是波Ⅲ和波V潜伏期延长以及相应的I-Ⅲ和I-V波间期延长[5-10],表明ASD儿童对声音信息的脑干反应较TD儿童更慢。Miron等[4]针对ASD儿童click-ABR的Meta分析表明,对象为18岁以下ASD儿童有22项研究显示波V潜伏期延长,只有3项研究报告波V潜伏期缩短;在学龄前期及学龄期ASD儿童现负相关,直到成年后波V潜伏期变为正常甚至缩短。因此click-ABR结果异常能够提示ASD,其异常性在低龄自闭症儿童中更为明显,这表明ASD儿童的听觉脑干通路随年龄增长不断发育。刘玉林等[11]对2~6岁ASD儿童click-ABR的研究中仅发现波I、Ⅲ潜伏期较TD组延长,分析其与临床ASD能力评估量表得分之间的相关性显示,ASD儿童ABR异常的严重程度与其语言及社交障碍的程度存在关联。Li等[12]针对ASD儿童发育情况的纵向研究发现,对照组TD儿童click-ABR测试与第二次测试(12个月后)结果相比没有明显不同;但ASD组儿童第二次click-ABR测试的波V潜伏期比第一次缩短,但仍比TD组潜伏期延长,表明ASD儿童听觉系统功能随着年龄的增长有所提高,但与正常儿童相比仍存在异常。Miron等[9]对0~3个月且后来被诊断为ASD的婴儿及年龄性别相匹配的对照组进行测试,结果发现在出生后的3个月内已经能检测到未来患ASD儿童click-ABR中波V潜伏期异常延长,因此可以将click-ABR用作ASD高风险儿童的生物标志物。

1.2言语声听性脑干反应言语声听性脑干反应 (spech-evokedauditorybrainstemresponse,spech-ABR)是听觉脑干核团对言语声刺激编码能力的反应,它能够客观地展现ASD儿童听觉脑干对言语声的神经同步化活动。Spech-ABR中的锁相成分,频率跟随反应(freauencyfolowingresponse,FFR)是一种稳态的电生理反应,体现了神经元核团对于周期性声刺激的锁相能力,FFR可以通过各种周期性刺激诱发,包括调幅音调、言语声调和元音等 (Hormann等,1992)。

针对ASD儿童进行言语声/da/诱发的spech-ABR研究结果存在一定差异。Kamita等[13]的研究发现ASD组的波V潜伏期更短,提示ASD儿童可能存在对于言语声存在过敏感性;而另外两项研究均提示ASD组的波V潜伏期延长[14,15],其中Ra-mezani等[14]的研究发现在ASD组,所有波的潜伏期以及V-A波间期都明显延长,表明ASD儿童听性脑干对言语的神经编码活动存在异常。而崔梓天等[15]的研究发现ASD组spech-ABR中的瞬态成分潜伏期均延长,稳态成分中波E和波F潜伏期延长。Ruso等(2009)使用言语声/da/诱发7~13岁高功能ASD儿童及正常发育儿童的spech-ABR,结果表明自闭症儿童对/da/的反应中波V、A、D和F的潜伏期较长。此外,Ruso等(2010)使用spech-ABR跟踪接受康复训练ASD儿童的纵向研究显示,与未接受训练的对照组相比,接受言语康复训练的部分ASD儿童ABR发生变化,提示康复训练对ASD儿童听觉系统发育有积极作用,然而不足的是这项研究的实验组儿童只有5例,且外部影响因素在组间差异较大。

目前,采用FFR测试ASD儿童对调幅、调频声及言语声锁相能力的研究较少。Ruso等(2008、2009)分别使用言语声/da/和上升及下降音调/ya/声诱发7~13岁高功能ASD儿童及TD儿童的FFR,随后Oto-Meyer等[16]对数据进行了回顾性分析,均显示与TD儿童相比,ASD儿童的言语声锁相能力减弱,频率跟随反应减弱并且对于音高跟踪的准确性降低。这表明ASD儿童在脑干水平存在对语音韵律元素编码的缺陷,且听觉脑干功能损伤可能是导致ASD儿童语言障碍的原因之一。

2ASD儿童听觉皮层功能

大多数对ASD儿童听觉皮层功能的研究中,常采用皮层听觉诱发电位(corticalauditoryevokedpotential,CAEP)中的P1、N2成分,或者与人类认知功能联系的事件相关电位(eventrelatedpoten-tial,ERP)中的失匹配负波(mismatchnegativity,MMN)和P300[17]。CAEP又称长潜伏期听觉电位(thelong-latencyauditoryevokedpotential,LA-EP),反映听皮层对刺激声反应的电活动过程,成人一般在刺激声后50~300ms内出现两个负波N1和N2,并分别在负波前伴随两个正波P1和P2,按照P1、N1、P2、N2的顺序依次出现。儿童P1成分来源于初级运动皮层,并且在儿童中,P1的振幅高于N1振幅,随着年龄的增长,P1的振幅逐渐减小,而N1的振幅逐渐增大[18]。一般在9岁以下儿童中无法找到N1和P2成分,而N2峰值出现在220~280ms,5~10岁之间P1峰值逐渐减小,N2波逐步消失融合为成人时期能够引出的N1波。MMN是ERP的一个内源性成分,潜伏期通常在100~250ms之间。它是大脑对一系列正常刺激中出现的异常刺激的反应,通常这种偏差刺激存在强度、频率或持续时间方面的不同,它体现了大脑皮层对环境声音变化的前注意加工。P300是事件相关电位的晚期正向成分,在刺激出现后约有300ms的潜伏期,表达与刺激预期相关的大脑电活动。P300可以分为P3a和P3b两个波,P3a在靶刺激有较大差异时出现,无论受试者是否做出反应;而P3b只在受试者主动辨别两种刺激时出现。

MMN和P300测试中使用的辨别任务通常均为oddbal范式,此范式由一系列随机施加的正常刺激和异常靶刺激组成。多数针对ASD儿童的MMN研究使用持续时长或频率不同的短纯音分别作为标准和偏差刺激诱发MMN,其中几项研究[19-21]均发现ASD组儿童较TD组儿童,由短纯音作为刺激声诱发出的MMN的振幅减小,ASD儿童对异常声音信息的前注意反应与TD儿童相比存在差异,可能由于其听觉感知能力受损导致听觉辨别能力更低。Ludlow等[22]使用有意义及无意义言语声刺激诱发MMN,将ASD儿童和TD儿童各11例的结果进行比较,发现ASD组的MMN振幅显著降低。这表明ASD儿童大脑皮层水平对于异常言语类声音信息的自动注意能力较TD儿童弱。Gomot等(2002)在15例ASD儿童和15例TD儿童中使用有频率差异的正常刺激和偏差刺激诱发MMN,研究发现ASD组较TD组MMN的潜伏期明显缩短,并且这种对声音信息处理的异常情况可能与ASD儿童保留相同信息的特殊行为学需求相关。Riva等[23]对12月龄的ASD高风险儿童的ERP结果进行研究,发现其MMN潜伏期较TD儿童显著延长;此研究还发现,持续时长不同的偏差刺激诱发的MMN,相较于频率不同的偏差刺激诱发的MMN的潜伏期更长。目前多数关于ASD儿童短纯音诱发MMN的研究发现,与同龄正常儿童相比,ASD儿童MMN的振幅减小。ASD儿童言语声诱发MMN的研究较少,且使用的言语刺激声均有不同,其诱发的MMN潜伏期未能得到一致结论。

由于ASD儿童的配合能力有限,目前采用P300测试的研究多关注P3a成分波的情况,当偏差刺激与标准刺激的差异足够显著时,受试者的注意将会转向偏差刺激并于刺激声出现300ms左右引出P3a成分。Donker等[24]对28例ASD儿童的研究发现,与对照组相比,实验组由标准声刺激诱发的P1和N2波以及对偏差刺激反应的P3a波的波幅减弱,提示ASD儿童对声音的注意及辨别均存在一定的缺陷,与正常儿童相比反应更低。Kadlaskar等[25]对14例6~12岁的以言语发育异常为主要特征的高功能ASD儿童进行测试,使用言语声/a/作为标准刺激,言语声/i/以及/a/声与震动结合分别为两种偏差刺激,诱发P1、N2、P3a和P3b。结果也观察到ASD组的听觉相关P1及P3a波幅值均低于TD儿童组,并且P1幅值与其社交能力有一定的相关性。而Vlaskamp等[21]研究了较大样本量ASD儿童的MMN和P3a振幅,结果表明,ASD儿童的MMN反应降低,P3a振幅显著增加,提示ASD儿童在早期注意水平对异常声音刺激的反应较弱,但在注意力水平可能存在更强的反应。Ka-mita等[26]使用临床型听觉诱发电位设备(IHS5020)记录15例高功能ASD儿童以及15例与其年龄和性别相匹配的TD儿童由纯音和言语声诱发的CAEP中的P1、N1、P2、N2成分以及P300,实验中受试儿童需要注意目标刺激声并且举手反应,结果两组之间未见任何波幅及潜伏期存在差异,只有由言语声诱发的P1、N1、P2、N2潜伏期较短纯音诱发的明显延长。该研究结果表明大龄高功能ASD儿童皮层听觉功能发育情况与正常儿童相似。P300更多的与认知能力及工作记忆过程相关,因此使用其研究ASD儿童听觉中枢功能仍需更多探索。目前关于ERP的研究,ASD儿童的人组标准存在差异,且年龄段比较局限,小龄ASD儿童的研究仍存在一定空白。

3结语

受测试对象配合能力的影响,对ASD儿童听觉中枢功能的研究大多以高功能ASD儿童为研究对象,且多采用电生理学的方法。对ASD儿童听觉中枢处理功能的研究多采用短潜伏期听觉诱发电位中的脑干听觉诱发电位、长潜伏期听觉诱发电位以及事件相关电位,且近年来相关研究中未见中潜伏期听觉诱发电位、耳蜗电图以及听性稳态反应对于ASD儿童完整听觉通路进行探索的相关报告。本文主要关注前期研究中ASD儿童听觉诱发电位各反应波波幅及潜伏期与TD儿童相比的客观差异。相关研究结果表明,ASD儿童的中枢听觉系统可能存在功能性异常,并且这种异常与ASD儿童对声音的感知能力以及言语发育情况密切相关。关于听觉脑干方面的电生理测试,不同的研究所得结果具有较好的一致性,提示ASD儿童在脑干层面存在听觉信息处理障碍,且与TD儿童相比较,其听觉脑干功能发育迟缓。关于听觉皮层方面的研究,探究TD儿童与ASD儿童之间CAEP及ERP差异性的研究目前尚无较为一致的结论。部分长潜伏期听觉诱发电位及事件相关电位结果表明ASD儿童对声音信息的加工、感知能力减弱,对声音刺激的敏感度存在异常,且ASD儿童听觉中枢具有优先处理环境以及低水平声学特征的声音信息,而非言语声的特性。

目前,国内采用听觉电生理学方法探索ASD儿童听觉中枢功能的研究较少,其中大部分测试关注脑干及皮层部位的发育及异常,而ASD儿童听觉系统的完整情况需要进一步探索。此外,采用行为评估及客观脑功能成像相结合的研究方法,纵向评价康复训练后ASD儿童听觉中枢言语处理能力发育的研究也是十分有意义的科研方向,可以为制定科学有效的康复方案提供依据。

4参考文献

1MaennerMJ,ShawKA,BaioJ,etal.Prevalenceofautismspectrumdisorderamongchildrenaged8years-autismanddevelopmentaldisabilitiesmonitoringnetwork,11Sites,UnitedStates,2016[J].MMWRSurveilSumm,2020,69(4):1-12.

2RobertsonCE,Baron-CohenS.Sensoryperceptioninautism[J].NatRevNeurosci,2017,18:671-84.

3ViserE,ZwiersMP,KanCC,etal.Atypicalverticalsoundlocalizationandsoundonsetsensitivityinpeoplewithautismspectrumdisorders[J].JPsychiatryNeurosci,2013,38:398-406.

4MironO,BeamAL,KohaneIS.Auditorybrainstemresponseininfantsandchildrenwithautismspectrumdisorder:ameta-analysisofwaveV[J].AutismRes,2018,11:355-63.

5FuikawaBroksS,IsenbergAL,OsannK,etal.Theefectofratestresontheauditorybrainstemresponseinautism:apreliminaryreport[J].IntJAudiol,2010,49:129-140.

6MagliaroFC,ScheuerCI,AsumpcaoJuniorFB,etal.Studyofauditoryevokedpotentialsinautism[J].ProFono,2010,22:31-36.

7RothDA,MuchnikC,ShabtaiE,etal.Evidenceforatypicalauditorybrainstemresponsesinyoungchildrenwithsuspec-tedautismspectrumdisorders[J].DevMedChildNeurol,2012,54:23-29.

8ThabetEM,ZaghloulHS.AuditoryprofileandhighresolutionCTscaninautismspectrumdisorderschildrenwithaudi-toryhypersensitivity[J].EurArchOtorhinolaryngol,2013,270:2353-2358.

9MironO,AriEvenRothD,GabisLV,etal.Prolongedauditorybrainstemresponsesininfantswithautism[J].AutismRes,2016,9:689-695.

10PilionJP,BoatmanReichD,GordonB.Auditorybrainstempathologyinautismspectrumdisorder:areview[J].CognBehavNeurol,2018,31(2):53-78.

11刘玉林,孙彩虹,刁甜甜,等.孤独症谱系障碍儿童听觉脑干反应特征分析[J].现代生物医学进展,2022,22(4):702-706.

12LiA,GaoG,FuT,etal.Continueddevelopmentofauditoryabilityinautismspectrumdisorderchildren:aclinicalstudyonclickevokedauditorybrainstemresponse[J].IntJPediatrOtorhinolaryngol,2020,138:110305.

13KamitaMK,SilvaLAF,Magliaro14RamezaniM,LotfiY,MosaviA,etal.Auditorybrainstemresponsetospechinchildrenwithhighfunctionalau-tismspectrumdisorder[J].NeurolSci,2019,40(1):121-125.

15崔梓天,彭子文,万国斌.孤独症儿童言语诱发的听性脑干反应与语言水平的相关研究[J].中国儿童保健杂志,2018,26(4):361-364.