孤独症谱系理论：儿童孤独症谱系障碍的影响因素

来 源：现代养生2021年4月第21卷第8期

作 者：张沛延、杜文冉、崔立华、许宁、闫若彤、宋佳慧、马婧怡、杨笑、刘晨、庞淑兰

【摘要】目的探讨孤独症谱系障碍（ASD）的相关影响因素，为ASD的预防和早期干预提供科学依据。方法选取2019年3月—2020年9月于唐山市妇幼保健院就诊的165例ASD儿童作为病例组，将同期在医院健康查体的165例健康儿童作为对照组。使用自拟问卷进行相关因素调查。结果经单因素及多因素Logistic回归分析发现，家庭附近存在污染、母亲孕期贫血、新生儿病理性黄疸、惩罚式教育方式、母亲单独抚养和由其他人抚养以及母亲孕期不服用叶酸是ASD发生的危险因素，而父亲文化程度在高中及以上、父亲性格外向是ASD发生的保护因素。结论改善孕期居住环境，减少妊娠并发症，及时治疗新生儿疾病，纠正父母教育方式，父母同时承担养育儿童的责任，可成为ASD防治工作的有效切入点。对父亲性格内向、文化程度低的儿童加以关注。

【关键词】孕产期；孤独症谱系障碍；危险因素；病例对照研究

中图分类号R749.4文献标识码A文章编号1671-0223(2021)08-068-06

基金项目：河北省卫计委医学科学研究重点课题项目（编号：20181318）

作者单位：063210河北省唐山市，华北理工大学公共卫生学院（张沛延、崔立华、许宁、闫若彤、宋佳慧、马婧怡、杨笑、刘晨、庞淑兰）；唐山市妇幼保健院儿童保健科（杜文冉）

前言

孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）是一组以社交障碍、交流障碍、兴趣或活动范围狭窄及重复刻板行为为主要特征的神经发育性疾病[1]，对儿童身心健康造成了严重的影响，同时给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。近年来，全球ASD患病率呈上升趋势，在发达国家中已达到约1.47%～3%[2-3]。2018年美国疾病预防控制中心统计ASD患病率为1/59，较2016年发布的数据（1/68）上升了15%[3-4]，男女患病比例为4∶1。

目前ASD的确切病因尚未明确，多项研究表明ASD可能是易感基因、神经生化、围生理期疾病和环境因素共同交互作用的结果[5-7]。因此进一步研究ASD的病因，阐述ASD发病机制，对有效预防和早期干预ASD具有重要的意义。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2019年3月—2020年9月于唐山市妇幼保健院儿童心理行为科就诊的165例1～6岁ASD儿童为病例组。根据病例组性别、年龄（3岁内相差不超过3月龄，3～6岁相差不超过6月龄）从同期儿童保健科查体的发育史正常，经发育筛查正常的165例健康儿童作为对照组。本研究通过了唐山市妇幼保健院伦理委员会的批准（批准文号：2020-043-01），并取得所有研究对象监护人的知情同意。

纳入标准：①符合DSM-Ⅴ诊断标准，由2名经验丰富的儿童精神病学医师完成ASD诊断评估和发育水平评估；②年龄<6岁；③自愿参与调查者。排除标准：①诊断不明者；②患有严重的心、肝、肾等躯体疾病者；③伴有其他神经系统器质性疾病者；④拒绝参与调查者。

1.2调查方法

由经过培训的医学专业人员，采用自拟0～6岁儿童健康及影响因素调查表，对所有儿童的主要照顾者进行面对面调查。问卷内容：①儿童一般情况，包括性别、年龄、民族、是否是独生子女等；

②父母和家庭情况，包括父母亲的年龄、职业、文化程度、性格、家庭收入、家庭周围环境污染、父母亲接触毒物、家庭成员患病史等。③母亲孕期情况，如怀孕时母亲的情绪、吸烟及被动吸烟、饮酒、修牙、使用手机、电脑、孕期不良事件或疾病（如剧吐、先兆流产、早产、阴道感染或出血、宫内发育不良、发热>38℃、低钙、产检异常等）、用药史（镇静止吐药、退热药、抗生素、抗癫痫药、抗抑郁药、保胎药、叶酸等）；④儿童出生时及出生后1年内情况，如是否足月产、分娩方式、出生体重、分娩地点、喂养方式、疾病（脐带绕颈、产伤、宫内/产时窒息、颅内出血、新生儿黄疸、惊厥、病毒性脑炎或脑膜炎等）、用药史（退热药、抗哮喘类药、抗生素、抗病毒类药、维生素A/D等）、教养情况。问卷的Cronbach'sα信度系数为0.853；效度检测KMO=0.784，问卷具有较好的信度和效度。

1.3统计学处理

使用Epidata3.1建立数据库，SPSS22.0软件进行数据分析。单因素分析中，计数资料组间构成比较进行χ2检验；多因素分析采用非条件Logistic回归分析，计算优势比（OR）及95%可信区间（95%CI）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1单因素分析

通过对儿童、父母和家庭因素、母亲孕期因素、儿童出生时及出生后1年内的58个相关因素进行分析，结果显示，父母亲文化程度、父母接触毒物、家庭附近有污染、家庭年收入、家庭患病史、父母亲性格、孕期母亲情绪、母亲孕期被动吸烟、母亲饮酒、母亲孕期使用手机、先兆流产、发热、低钙、贫血、使用保胎药、叶酸、儿童出生时脐带绕颈、新生儿黄疸、使用退热药、抗哮喘类药、抗病毒类药、主要养育人、教育方式、儿童使用ipad平板，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05)，见表1、表2、表3。

2.2多因素Logistic回归分析

将单因素分析有统计学意义的变量逐步引入多因素Logistic回归模型（α纳入=0.05，α排除=0.10），进行多因素分析。结果显示，家庭附近存在污染、母亲孕期贫血、新生儿病理性黄疸、惩罚式教育方式、母亲单独抚养和由其他人抚养以及母亲孕期不服用叶酸是ASD发生的危险因素，而父亲文化程度在高中及以上、父亲性格外向是ASD发生的保护因素（P<0.05)。见表4。

2.3交互作用分析

对多因素Logistic回归分析有意义的因素中母亲孕期、新生儿因素进行了交互作用分析，均未发现因素间有相乘和相加作用（P>0.05）。

3讨论

目前，孤独症的患病在儿童精神发育障碍疾病中居第一位[8]，是造成我国儿童患病的主要原因之一。尽管ASD被发现至今已有70余年，但学界仍未探明其确切病因，普遍认为是遗传因素和环境因素共同影响的。由于ASD发病的高度异质性，并未发现特异性的遗传基因。同时双生子研究结果揭示，引发ASD发病的众多风险中遗传因素仅占38%，而环境因素占58%[9]，由此可见环境危险因素有着不容忽视的作用。学者们一直在不断地研究着ASD的致病原因。本研究发现父亲文化程度、父亲性格、家庭附近存在污染、母亲孕期使用叶酸、母亲孕期贫血、新生儿病理性黄疸、教育方式及养育人与ASD发病有关联。

本研究结果显示，父亲文化程度在初中及以下、父亲性格内向、教育方式以惩罚为主及父母之外的养育人是ASD发生的危险因素。这与何玉莹[10]等的研究结果一致。可能的原因是父母亲文化程度低往往忽略孕产期保健和儿童保健、缺乏科学孕育儿知识，采用不合理的教养方式；而且现在的年轻父母忙于工作，无暇照顾孩子，将儿童交由（外）祖父母养育或单独由母亲养育，再加之父亲及其他养育人性格内向，可能导致儿童获得的情感交流和互动较少，使有ASD遗传易感性的儿童受到不良环境因素的“二次打击”，不利于儿童情感交流、社会交往能力的培养。

母亲在孕前及孕早期补充叶酸可促进神经干细胞的增殖和神经元分化，增强氨基丁酸A型受体的表达，从而影响胎儿的神经系统发育[11]。当叶酸摄入不足或体内叶酸代谢障碍，可使儿童患ASD的易感性增加[12]。且有研究[13]发现怀孕前或怀孕早期适当补充叶酸，对降低儿童ASD的易感性具有一定作用。可见，孕前及孕早期补充叶酸是ASD发生的保护因素，本研究结果证实这一结论。

胎儿是否健康发育与母亲孕期健康有着密切联系。研究[10]表明母亲孕期有贫血、发烧、感染等症状时会明显增加ASD的发病风险。本研究结果证实上述结论，母亲孕期发热、贫血增加ASD的发病风险。母亲孕早期出现感染，引起母体免疫激活，可能出现体温升高，甚至高热的症状。炎症反应可能会引起胎儿外周免疫及神经结构和功能改变，从而损害胎儿前额叶皮质的功能，进一步造成认知功能障碍以及行为的发育异常。孕期母亲贫血，造成母体组织运氧能力降低，导致胎儿缺氧而使神经系统损害，增加ASD发生的风险。

研究发现，母亲孕产期、儿童出生后暴露于环境中电磁辐射和高浓度有毒有害化学物可影响胎儿、婴儿的脑发育。有研究[14-15]证实环境中5种已确定的诱变物（汞、镉、镍、三氯乙烯、氯乙烯）、铅和有机氯化合物农药可增加儿童患ASD的风险，铅是ASD发生的独立危险因素。本研究结果显示家庭附近存在污染的工厂、水源和土壤是ASD发生的危险因素。单因素Logistics回归分析发现儿童ASD与父母亲从事的职业接触苯、甲醛、染料、农药、铅汞等重金属、放射线等有毒有害物质、母亲被动吸烟等有关。但因调查的局限性，未能获得接触的有害物质的确切种属、接触剂量和时间等客观指标，而且可能因样本量小，上述因素未进入多因素分析拟合模型，今后应增大样本量对缺失内容进行深入研究。

儿童围产期及出生后的危险因素在患ASD的易感性中起着不容忽视的作用，围产期脐带绕颈、新生儿黄疸和产后感染等是一些重要的危险因素[16]。本研究发现ASD儿童中患新生儿黄疸的比例明显多于健康对照组，提示新生儿黄疸与儿童ASD有一定关联。Jenabi[17]对文献汇总综合估计新生儿黄疸和儿童ASD之间存在显著的相关性，新生儿黄疸有增加儿童患ASD的可能性。原因可能是游离未结合胆红素具有神经毒性，可与蛋白结合，透过血脑屏障，损害新生儿的神经系统。

交互作用分析结果表明，母亲孕期发热、贫血及服用叶酸之间，新生儿病理性黄疸之间，均不存在交互作用。ASD影响因素之间交互作用的研究较少，需要深一步探讨。

综上，改善母亲孕期和产后居住环境，避免孕母和婴儿暴露有毒有害物质，减少妊娠期和产时并发症，减少新生儿期疾病成为儿童孤独症防治工作的有效切入点。由于本研究采用病例对照研究方法，难以确定ASD和环境因素的因果关系，因此有待于进一步开展队列研究或实验研究明确ASD和环境因素的因果关系。同时因样本规模有限，使得结论具有局限性从而不能代表ASD整体，未来将增加样本量、增加并完善调查内容、提高客观指标检测，进行深入调查。

4参考文献

[1]徐秀.孤独症谱系障碍[J].临床儿科杂志,2013,31(11):1099-1100．

[2]KimYS,LeventhalBL,KohYJ,etal.PrevalenceofAutismSpectrumDisordersinaTotalPopulationSample[J].AmJPsychiat,2011,168(9):904-912.

[3]ChristensenDL,BaioJ,VanNaardenBraunK,etal.Prevalenceandcharacteristicsofautismspectrumdisorderamongchildrenaged8years-autismanddevelopmentaldisabilitiesmonitoringnetwork,11sites,unitedstates,2012[J].MMWRSurveillSumm,2016,65(3):1-23.

[4]BaioJ,WigginsL,ChristensenDL,etal.Prevalenceofautismspectrumdisorderamongchildrenaged8years-autismanddevelopmentaldisabilitiesmonitoringnetwork,11sites,unitedstates,2014[J].MMWRSurveillSumm,2018,67(6):1-23.

[5]HyeRanPark,JaeMeenLee,HyoEunMoon,etal.Ashortreviewonthecurrentunderstandingofautismspectrumdisorders[J].ExperimentalNeurobiology,2016,25(1):1-13.

[6]KimYS,LeventhalBL.Geneticepidemiologyandinsightsintointeractivegeneticandenvironmentaleffectsinautismspectrumdisorders[J].BiologicalPsychiatry,2015,77(1):66-74.

[7]黄万岭,张龙,汪凯.催产素对自闭症谱系障碍社会功能的调节作用及其神经机制[J].安徽医科大学学报,2019,54(4):161-164.

[8]BaxterAJ,BrughaTS,ErskineHE,etal.Theepidemiologyandglobalburdenofautismspectrumdisorders[J].PsycholMed,2015,45(3):601-613.

[9]HallmayerJ,ClevelandS,TorresA,etal.Geneticheritabilityandsharedenvironmentalfactorsamongtwinpairswithautism[J].ArchGenPsychiatry,2011,68(11):1095-1102.

[10]何玉莹,杨莹一,邵冬冬,等.孤独症谱系障碍患儿临床特点及发病影响因素的病例对照研究[J].中华实用儿科临床杂志,2017,32(8):607-612.

[11]VasquezK,KuizonS,JunaidM,etal.TheeffectoffolicacidonGABA(A)-B1receptorsubunit.[J].AdvancesinExperimentalMedicineandBiology,2013,775:101-109.

[12]JamesSJ,MelnykS,JerniganS,etal.AfunctionalpolymorphisminthereducedfolatecarriergeneandDNAhypomethylationinmothersofchildrenwithautism[J].AmJMedGenetBNeuropsychiatrGenet,2010,153B(6):1209-1220.

[13]WangM,LiK,ZhaoD,etal.Theassociationbetweenmaternaluseoffolicacidsupplementsduringpregnancyandriskofautismspectrumdisordersinchildren:ameta-analysis[J].MolAutism,2017,8(1):51.

[14]DickersonAS,RahbarMH,BakianAV,etal.Autismspectrumdisorderprevalenceandassociationswithairconcentrationsoflead,mercuryandarsenic[J].EnvironMonitAssess,2016,188(7):407..

[15]LyallK,CroenLA,Sj?dinA,etal.Polychlorinatedbiphenylandorganochlorinepesticideconcentrationsinmaternalmid-pregnancyserumsamples:associationwithautismspectrumdisorderandintellectualdisability[J].EnvironHealthPerspect,2017,125(3):474-480.

[16]徐雪娜,刘畅,张晗楚,等.男性孤独症谱系障碍儿童发病影响因素分析[J].中华行为医学与脑科学杂志,2019,28(4):349-353.

[17]JenabiE,BashirianS,KhazaeiS.Associationbetweenneonataljaundiceandautismspectrumdisordersamongchildren:ameta-analysis[J].ClinExpPediatr,2020,63(1):8-13.