孤独症谱系理论：孤独症谱系障碍兴奋性与抑制性平衡的磁共振波谱研究进展

来 源：国际精神病学杂志 2019 年第 46 卷第 1 期

作 者：宋绪鸣2、 李　赟 1 、 周羽西2 、 柯晓燕 1

【摘要】孤独症谱系障碍（ASD）是一种可能由于遗传因素及环境因素共同作用所导致的复杂的

精神障碍，其临床诊断主要基于行为学评估而缺乏神经生物学基础，为临床诊断、分型和干预治疗

增加了难度。近期许多研究报道指出，大脑兴奋性与抑制性神经递质的浓度改变可能是 ASD 的主要

发病机制。本文通过搜索近年来国外关于 ASD 兴奋性与抑制性神经递质的磁共振波谱研究，作一综

述。目的是为日后研究 ASD 神经化学机制提供信息。

【关键词】 孤独症谱系障碍 ；磁共振波谱 ；兴奋性与抑制性平衡

【中图分类号】R749.94，R445

【文献标识码】A

【文章编号】1673-2952（2019）01-0050-04

［基金项目］ 1. 国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项《儿童脑发育障碍的早期识别和综合干预》

项目（编号 ：2016YFC1306200）：2. 课题五《儿童脑发育障碍早期综合干预策略疗效的多中心研究》（编号 ：2016YFC1306205）。

［作者工作单位］1. 南京医科大学附属脑科医院（南京，210029）；2. 南京医科大学。

［第一作者简介］ 宋绪鸣（1996.04-），男，江苏徐州人，本科在读，研究方向 ：孤独症影像学研究 。

［通讯作者］ 柯晓燕（Email ：kexynj@hotmail. com）。DOI:10.13479/j.cnki.jip.2019.01.016

孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一种神经发育状态，主要核心表现为语言障碍、社会交流障碍和 / 或狭隘的兴趣和重复刻板行为。ASD 被广泛的认为是一种复杂的神经发育失调，它起病于发育早期，并贯穿成人阶段［1］。然而，这种多维谱系障碍有何精神病理学异常特征至今没有达成广泛的共识。现阶段的 ASD 诊断主要基于精神科医师对于患者的行为学观察以及各项评价量表，缺乏有效的辅助检查手段。已有的影像学研究也无法充分解释孤独症谱系的异质性，进而无法对其进行有效的病理学分型，难以得出决定性推论。氢离子磁共振波谱（Proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）利用核磁共振基本成像原理及质子的化学位移和自旋耦联现象，无创性地检测活体组织神经化学物质代谢情况。神经化学物质是涉及大脑皮质活性的分子，参与代谢过程或作为代谢过程产物的神经化学物质。每种代谢产物都具有其独特的生化性质，并表现出其化学信号，这些化学信号可通过1H-MRS 摄取并被直观的量化出来。代谢产物的结构复杂且具有复杂的相关作用，这些都能反映于人类行为和神经传递层面。在 1H-MRS 扫描中，一种代谢产物是由一个或几个磁共振化学转移波谱上的信号构成，这取决于分子结构中不同的质子环境的数量，这些信号由于自旋耦联（或称 J 耦联）会以一个或多个峰值表现出来。自旋耦联发生在当一个分子内的质子存在一个相邻质子，峰值的数量反映结构中相邻质子的数量。在精神病理学研究中，1H-MRS 阐释了各种症状表型的神经化学基础，一些代谢水平的差异在 ASD对照试验中有所发现，代谢水平的异常也被报道与特殊的 ASD 表型相关联。例如，谷氨酸水平与感知觉敏感性以及社交能力相关［2］。遗憾的是，ASD 各种分型的代谢异常仍广泛未知。本文主要通过汇总近年来国外报道较多的谷氨酸、谷氨酰胺及 GABA代谢水平研究，通过其特殊的拮抗作用，作此关于ASD 兴奋性与抑制性神经递质的综述。

一　代谢产物测量方法与主要假说

谷氨酸、谷氨酰胺、GABA 是氨基酸神经递质，他们通过谷氨酸 /GABA- 谷氨酰胺循环来维持大脑皮质兴奋性与抑制性平衡。由于谷氨酸与谷氨酰胺之间分子结构和神经化学成分相似，继而拥有相近的共振频率，因此早期一些研究用 1.5T 低场强扫描仪的标准 1H-MRS 扫描方案难以对它们进行分离，被统一报道为 Glx。然而，这些代谢产物在功能上有很大区别且涉及许多不同的精神病学理论，包括高谷氨酸能理论［3］、低 GABA 能理论［4］和 NMDA（N-methyl-D-aspartic acid）受体功能缺失理论［5］。因此，这些代谢产物的量化问题对于研究的进一步展开十分重要。

二　代谢产物测量个论

1　谷氨酸 - 谷氨酰胺循环

谷氨酸是由谷氨酰胺通过磷酸盐激活、酶谷氨酰胺酶合成于谷氨酸能神经元线粒体中，谷氨酸通过囊泡运输被摄取并释放至突触。之后，未被突触后神经元摄取的谷氨酸回到突触前末梢或被邻近的小神经细胞及星形胶质细胞摄取，以维持突触间隙的低浓度谷氨酸以及避免兴奋性中毒

［6］。在星形胶

质细胞中，谷氨酸合成酶催化合成谷氨酸和氨以重新合成谷氨酰胺，且与柠檬酸循环相互作用，在用以摄取谷氨酰胺的神经胶质中呈现谷氨酰胺高水平，因此谷氨酰胺被认为用于预测谷氨酸能活动。谷氨酰胺之后转运回谷氨酰胺能神经元或者通过星形胶质细胞中的谷氨酰胺能重新合成谷氨酸［7］。谷氨酸能神经元是最丰富的皮质神经元，占有60％~80％的葡萄糖氧化和能量消耗，谷氨酸也是最丰富的神经递质，约占突触的 90％［8］，它在神经发育过程中发挥着重要作用。在现阶段的 1H-MRS 研究，对于 Glx 的解释往往侧重于谷氨酸的兴奋性而忽视了谷氨酰胺的作用。由于谷氨酸与谷氨酰胺之间存在相互作用，目前尚不明确这些代谢产物的分离量化可能说明的问题［9］。ASD 病例的谷氨酸和 Glx 水平异常在成人研究和儿童研究中都有报道。在儿童 ASD 研究中，谷氨酸浓度在听觉皮质降低并在前扣带回增加［10］。也有报道称，皮质下区域有谷氨酸增加，由于该研究通过 1.5T 扫描仪完成，其测量的更可能是 Glx［11］。在3.0T 场强下研究报道，ASD 患者有全脑 Glx 降低［12］，可能是谷氨酸或 / 和谷氨酰胺减少。暂未找到有关儿童分离测量谷氨酰胺的报道。通过儿童和成人研究，谷氨酸或 Glx 的浓度水

平呈现区域特异性。然而，Glx 中谷氨酸与谷氨酰胺的比例尚不明确，因此兴奋性神经传递的程度也是如此。另外，ASD 病例中谷氨酸和 Glx 水平的异常呈现儿童与成人的区别，表明疾病随年龄增长而存在一定变化［13］。在成人研究中 ， 孤独症谱系量表（autism spectrum quotient，AQ）得分的增加伴随着左侧听觉皮质谷氨酸升高和前扣带回谷氨酸降低。AQ 子量表中的“交流”、“想象力”和“同情心”得分也随着谷氨酸水平降低而升高［13］。这一现象在基底神经节和前扣带回区域，“交流”得分与 Glx 水平上也有发现［14］。不同的是，对照组中前扣带回谷氨酸水平升高伴随社交技巧障碍和想象力缺失，而前扣带回中 Glx 的降低伴随着更多的社交技巧缺失。Ajram 等的研究也提出相关猜测，ASD 患者的大脑反应的性质与正常人群不同，相似的症状可能具有相反的大脑反应［15］。总的来说，谷氨酸和 Glx 的脑区分布差异与ASD 分型和行为相关。因此，需在临床与非临床表型开展分离测量谷氨酸和谷氨酰胺，以及分析 Glx中各组分比例，以得到更有意义的结论。

2　GABA

GABA 是大脑皮质中主要的抑制性神经递质，它能反应性拮抗兴奋性谷氨酸能兴奋，两者间相互拮抗、相互影响。GABA 的抑制作用被认为是成人大脑所特有的，它与其神经递质参与维持和调节认知、睡眠、运动、疼痛和焦虑。儿童的 GABA 功能在早期发育阶段是兴奋性的，之后通过氯化钾共转运体转变为抑制性，此时的转变异常可能导致一些起病于发育早期的行为异常。

由于 GABA 水平的 1H-MRS 研究开展时间较短，从 GABA 水平探究 ASD 发病机制的研究十分有限，目前只有数份儿童研究报道，他们普遍显示ASD 组与健康对照组存在 GABA 水平的差异。例如，Harada 等报道 ASD 患儿左额叶有 GABA 水平降低且GABA/Glx 比例无明显变化［16］。然而这些数据未通过一种专门的 1H-MRS 扫描序列获得，这可能造成 Glx反应性降低。从总体上讲，由于 GABA 相关研究整体缺乏。虽然多项对照研究表明抑制性控制途径异常，但仍需要更多的表型相关数据以理解抑制性调节在 ASD病程中起到的作用。

三　兴奋性与抑制性平衡

由于谷氨酸、谷氨酰胺和 GABA 的相互作用，GABA 减少或者是谷氨酸、Glx 的区域性差异可提示兴奋性与抑制性神经递质失衡或突触机制中断，继而促进 ASD 的精神病理学进程。谷氨酸的区域性增加支持了 Fatemi 等关于高谷氨酸能的假设，谷氨酸脱氢酶 67（GAD67）限速酶的缺乏导致谷氨酸合成GABA 减少［3］。因此谷氨酸高浓度提示 GAD67 功能缺失可能是由于谷氨酸调节缺乏所致。皮质 GABA存在低浓度水平，但这对于谷氨酸水平可能无实质影响。在 ASD 病例中，谷氨酸增多也被认为是由于谷氨酰胺合成酶减少或神经胶质细胞浓度增多造成［8］。尽管，GABA 的突触后受体可上调以代偿GABA 抑制性下降，GABA 的减少可能是由于 GABAA受体下调导致［3］。这种调节可导致谷氨酸能功能亢进并阻断兴奋性与抑制性平衡的维持与调节。关于 NMDA 受体在谷氨酸、谷氨酰胺和 GABA中作用的理论目前仍具有争议性。NMDA 受体摄取谷氨酸引起钙离子流入细胞内，以促进突触的可塑性，这对于记忆和学习十分重要［17］。NMDA 受体的拮抗作用导致兴奋性锥体细胞去抑制［18］，以及降低GABA 能神经元的兴奋性。另外，去抑制的兴奋性细胞伴随着抑制性释放不足，可能会促进兴奋性中毒，这可导致细胞由于钙离子超载而死亡，继而造成行为影响。兴奋性中毒在产前发育阶段及产后早期阶段都是十分危险的，兴奋性与抑制性失衡可影响大脑皮质的塑形。ASD 的症状便起自这一时期，许多研究证明兴奋性与抑制性失衡可造成神经元生长和连接异常。然而，这种关联性无法解释可能的 GABA受体代偿性上调，并且由于这一时期 GABA 发挥着兴奋性作用，这可能是兴奋性中毒的另一个易发点。Lee 等在综述中指出，NMDA 受体兴奋剂致使 ASD 患者的社会退缩及刻板行为减轻，这可提示ASD 患者 NMDA 受体功能缺陷。GABA 下调或者说抑制性减少，在 ASD 儿童中还表现有大肢体或精细的刻板机械运动［3］，这提示高谷氨酸能现象。NMDA 受体的拮抗作用还可能导致谷氨酰胺增多和谷氨酸减少，这可能提示谷氨酰胺酶缺失。Kosenko 等的研究同样可以解释，这种增加是由于谷氨酰胺合成酶增多导致一氧化氮产物减少而钙离子因 NMDA 受体激活而汇入细胞［20］。NMDA 受体拮抗调节也被报道可减轻 ASD 相关症状，提示 ASD 患者可能存在 NMDA 受体功能性上升或数量增多［5］。

四　总结与展望

基于现阶段的研究可以明确的是，关于 ASD 患者兴奋性与抑制性神经递质失衡的磁共振波谱研究在分型和程度上未来还需要进一步的平行试验分析，但多份相关文献里已出现诸多结果一致的理论。对于孤独症谱系障碍研究，功能性磁共振、磁共振波谱、脑电图等研究文献对于大脑精确空间模型、神经化学成分、兴奋性与抑制性方向改变还处于模棱两可的阶段。由于各学科关于 ASD 的研究相对独立，在跨学科交叉诊断比较方面的研究也应谨慎进行。考虑到迄今为止的研究发现普遍缺乏特异性和健壮性，计算模型和药理学实验能够帮助检测特殊的实验假设和大规模脑区的代谢产物分析以推断相关的ASD 兴奋性与抑制性神经递质失衡。收集多学科交叉诊断研究结果，对于日后指导针对 ASD 的靶向治疗至关重要。

参考文献

1. Battle DE. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor-ders（DSM）［J］. Codas.2013，25（2）：191.

2. Elst LTV，Maier S，Fangmeier T，et al. Disturbed cingulate glutamate metabolism in adults with high-functioning autism spectrum disorder ：evidence in support of the excitatory/inhib-itory imbalance hypothesis［J］. Molecular Psychiatry，2014，19（12）：1314.

3. Fatemi SH. The hyperglutamatergic hypothesis of autism. ［J］. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psy-chiatry，2008，32（3）：912-913.

4. Fatemi SH，Reutiman TJ，Folsom TD，et al. GABAA recep-tor downregulation in brains of subjects with autism［J］. Journal of Autism & Developmental Disorders，2009，39（2）：223.

5. Lee EJ，Choi SY，Kim E. NMDA receptor dysfunction in au-tism spectrum disorders［J］. Current Opinion in Pharmacology，2015，20 ：8.

6. Mckenna MC. The glutamate-glutamine cycle is not stoichio-metric ：fates of glutamate in brain. ［J］. Journal of Neuroscience Research，2007，85（15）：3347-3358.

7. Amaral AI，Meisingset TW，Kotter MR，et al. Metabolic Aspects of Neuron-Oligodendrocyte-Astrocyte Interactions［J］. Frontiers in Endocrinology，2013，4 ：54.

8. Brady ST，Siegel GJ，Albers RW，et al. Basic Neurochemis-try ：Principles of Molecular，Cellular and Medical Neurobiol-ogy［M］. Elsevier Academic Press，2011.

9. Page LA，Daly E，Schmitz N，et al. In vivo 1H-magnetic resonance spectroscopy study of amygdala-hippocampal and parietal regions in autism. ［J］. American Journal of Psychiatry，2006，163（12）：2189.

10. Joshi G. Magnetic Resonance Spectroscopy Study of the Glutamatergic System in Adolescents with High-Functioning

Autism Spectrum Disorder ：A Pilot Study At 4T［J］. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience，2011，263（5）：379.

11. Hassan TH，Abdelrahman HM，Fattah NRA，et al. Blood and brain glutamate levels in children with autistic disorder［J］. Research in Autism Spectrum Disorders，

2013，7（4）：541-548.

12. Devito TJ，Drost DJ，Neufeld RW，et al. Evidence for cor-tical dysfunction in autism ：a proton magnetic resonance spec-troscopic imaging study［J］. Biological Psychiatry，2007，61（4）：465-473.

13. Naaijen J，Lythgoe DJ，Amiri H，et al. Fronto-striatal glu-chtamatergic compounds in compulsive and impulsive syndromes ：a review of magnetic resonance spectroscopy studies［J］. Neu-roscience & Biobehavioral Reviews，2015，52 ：74-88.

14. Horder J，Lavender T，Mendez MA，et al. Reduced sub-cortical glutamate/glutamine in adults with autism spectrum disorders ：a ［1H］MRS study［J］. Translational Psychiatry，2013，3（7）：e279.

15. Ajram LA，Horder J，Mendez MA，et al. Shifting brain inhibitory balance and connectivity of the prefrontal cortex of adults with autism spectrum disorder［J］. Translational Psy-chiatry，2017，7（5）：e1137.

16. Harada M，Taki MM，Nose A，et al. Non-invasive evalu-ation of GABAergic/glutamatergic system in autistic patients observed by MEGA-editing proton MR spectroscopy using a clinical 3 tesla instrument［J］. Journal of Autism & Develop-mental Disothe rders，2011，41（4）：447.

17. Lally N，Mullins PG，Roberts MV，et al. Glutamatergic correlates of gamma-band oscillatory activity during cogni-tion ：a concurrent ER-MRS and EEG study［J］. Neuroimage，2014，2（3）：823-833.

18. Lisman JE，Coyle JT，Green RW，et al. Circuit-based framework for understanding neurotransmitter and risk geneinteractions in schizophrenia［J］. Trends in Neurosciences，2008，31（5）：234.

19. Marsman A，Mandl R，Klomp D，et al. GABA and gluta-mate in schizophrenia ：a 7T 1H-MRS study［C］// SIRS.2014 ：398-407.

20. Kosenko E，Llansola M，Montoliu C，et al. Glutamine syn-thetase activity and glutamine content in brain ：modulation by NMDA receptors and nitric oxide［J］. Neurochemistry Interna-tional，2003，43（4-5）：493