孤独症谱系理论：儿童孤独症谱系障碍治疗新进展

来 源：中国实用儿科杂志 2013年8月 第28卷 第8期

作 者：柯晓燕

中图分类号：Ｒ72

文献标志码：A

柯晓燕，教授、主任医师、博士研究生导师。现任南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心所长。兼任中国优生优育协会专家委员会委员、中华医学会精神病学分会青年委员、江苏省康复学医学会儿童康复专业委员会常委。

关键词：孤独症谱系障碍；早期干预；综合性干预；终身照管

Keywords：autism spectrum disorder；early interven?tion；comprehensive intervention；lifes?pan care

作者单位：南京医科大学附属脑科医院，江苏 南京210029

电子信箱：kexynj@hotmail.com

虽然迄今为止尚无治愈孤独症谱系障碍（autism spec?trum disorder，ASD）的特效方法，但是早期干预，应用以学校为基地的干预以及必要的药物治疗可以显著改善 ASD症状，增加患儿的学习和生活能力。因此，临床医生除了具备临床诊断能力之外，更应能为ASD儿童制定个体化的综合干预方案并适时调整，以最大限度地改善预后。ASD 治疗新理念中有两个关键点，一是早期干预，二是终身照管。目前 ASD 治疗领域中公认早期诊断与早期干预是明确有效的治疗原则。早期干预可以充分利用儿童神经系统的可塑性，且有效的早期干预可以改变ASD儿童异常的学习模式，从而减轻疾病的累积效应［1］。新的精神疾病诊断统计手册第 5 版（DSM-Ⅴ）诊断体系中撤销了DSM-Ⅳ中“通常在婴儿、儿童或青少年期首次诊断的障碍”章节名称，以强调儿童期起病的精神疾患的终身性，ASD 是其中一个代表，目前已被归属在神经发育障碍范畴。因此，ASD的治疗除了个体化的综合干预，还需兼顾早期干预和终身照管。

1 早期干预

研究表明，幼儿期学龄前的强化行为治疗可以显著提高 ASD 儿童的认知和语言能力。虽然迄今为止没有单一的治疗方法对所有ASD患儿有效，但是2007年美国儿科学会曾列出了有效的早期干预方法所具备的一些共同特征［2］，包括：（1）一旦诊断为 ASD 就应尽早干预。（2）提供给患儿适合其发展水平的、有针对性的学习活动至少每周25h，并且是全年 12 个月都接受干预。（3）有小班化的小组学习活动，同时保证每一患儿与治疗师或老师有一对一的学习时间。（4）针对父母和家庭的特殊训练。（5）设置 ASD 儿童与正常儿童一起活动，同时要求ASD儿童活动时达到特定的学习目标。（6）评估并记录每一患儿的进展，适时调整干预方案。（7）提供高度结构化、规则性、伴有视觉提示的环境。（8）指导患儿学习适应新环境和新设置的技巧并维持学习技能。（9）课程中常包含以下内容：针对语言和交流的课程；社交技巧的学习，如共同注意的学习等；生活自理能力的学习，如穿衣、梳洗等；应用有研究证据的方法减少问题行为，如攻击性行为、发脾气等；认知能力的学习，如假扮游戏或理解别人的观点；以及传统的学校技能，如认字、计算等。总体说来，ASD儿童需要的是专门的、高度结构化的干预方案，而不是等同于针对智力残疾儿童的传统的特殊教育，否则难以达到应有的疗效。2011 年 Warren 等［3］对现有的早期干预方法及疗效进行了系统的回顾分析，把现有的干预分为3类并加以总结：（1）以美国加州大学洛杉矶分校/洛瓦斯（University of Cali?fornia Los Angeles，UCLA/Lovaas）理论为基础的干预、早期强化行为干预（early intensive behavioral intervention，EIBI）。这一类中也包括一些其他方法，都具备这样的共同点，即都强调了“强化”这个核心理念，如强调每周要多少小时，要有一对一的指导等。目前文献多支持UCLA/Lovaas为基础的干预和 EIBI 对 ASD 儿童的积极作用，认为可以改善ASD 儿童的语言、适应性和认知等，但尚缺乏高质量的随机对照研究来证实。（2）针对小于 2 岁 ASD 儿童的综合性干预，如早期介入丹佛模式（early start Denver model，ES?DM）。已有一项对照研究认为 ESDM 是有效的，但这个结果尚须重复论证，同时也需要观察长期疗效。（3）家长培训方案。研究发现家长培训可以改善 ASD 儿童的社会交流和语言运用，减轻症状的严重程度，也可能改变家长的养育行为，提高家庭的功能，但是这些研究的证据还不够充分。当然，这篇综述最后也特别说明，强调目前早期干预的效果尚缺乏足够的实证研究，并不是否定或质疑早期干预的疗效，而是想鼓励未来的工作中能有越来越多的设计严格的对照研究。我国的早期干预工作也存在类似情况。因此，一方面我们需要鼓励不断引进国外先进的早期干预技术并本土化，另一方面我们需要寻找适合中国国情的早期干预模式，更为重要的是，我们需要把循证医学的思维方式和研究方法引入ASD儿童的治疗干预。

2 综合性干预

本文所讲的综合性干预是指针对每一例 ASD 患者的核心缺陷、发展水平、感知觉异常、问题行为、胃肠道症状、癫痫、共患疾病、家庭环境等具体问题而制定的，包括了医学干预和非医学干预的综合性干预方案。完整的综合性干预方案需要建立在个体化的评估和诊断基础之上，同时兼顾不同年龄段的发展目标。目前至少有数十甚至数百种方法自称对ASD治疗有效，迫切需要运用循证的方法分析评价各类方法，才能去伪存真正确指导临床实践。一般可以将 ASD 的治疗分为四大类：行为和交流干预、饮食干预、药物治疗和其他补充替代医疗。

2. 1 行为和交流干预

2012 年美国儿科协会 ASD 技术专家小组（technical expert panel，TEP）在循证实践中心（evi?dence-based practice center，EPC）和 UCLA 的专家协助下，推出了ASD非医学干预指南［4］。指南中首先系统地回顾了各类行为和交流干预方案的疗效和证据级别（表 1），以此为依据并通过专家论证达成共识。指南主要包含了针对全面性干预（comprehensive intervention）的建议，同时也包括针对社交技巧和交流干预等的建议。具体的建议内容如下：（1）全面性干预。这里所说的全面性干预概念可以理解为干预目标不仅包括减轻ASD的核心症状，减少不适当行为，还包括促进儿童语言、认知以及社会适应能力的发展，所以称之为全面性干预。指南中针对全面性干预方案给出了几条标准化指标，如：一旦患儿被发现就应该在60 d 之内接受全面性干预；方案应该个体化地了解各个患儿的强项和弱项；ASD儿童应该全年接受每周至少25 h的全面性干预；年长 ASD 儿童也应该接受全面性干预，然表1 现有行为和交流干预方法有效性及证据级别干预方法 证据级别以多种核心缺陷为目标的全面干预方案（1）基于Lovaas/应用行为分析（ABA）的行为干预中度中度（2）发展性的低（3）整合的：行为+发展性中度低（4）环境支持低针对高功能儿童或青少年的社交技巧干预中度针对没有语言或者仅有有限语言儿童的干预（1）图片交换沟通系统（PECS）中度（2）辅助以及替代交流设备不充分（3）听觉统合训练中度1）注：1）用于证明无效在16项系统综述以及荟萃分析中，多数报道了在语言、适应技能以及智能（IQ）方面有显著效果。这些综述仅包括了2个随机对照试验，其余均为非对照或观察研究。目前没有足够的证据表明某种行为干预优于另一种干预一篇荟萃分析19报道了在语言发展和适应技能上，强化行为干预存在量—效关系。强度越高（每周数小时）、持续时间越长（数月或者数年）效果越好。大部分全面性的干预中最小强度的干预时间为每周20 h一项为期10个月的苏格兰孤独症全面性干预的研究报道了在社会化、日常生活 技能、动作和适应行为上的改善一项高质量的随机对照试验和一些观察研究已经报道了早期介入丹佛模式对于学龄前儿童的认知能力以及其他核心损害的效果显著其他的干预方案比如STAR、瓦尔登婴幼儿计划（Walden toddler program）以及应用行为分析（ABA）结合结构化教学（TEACCH）都各有一份非对照的观察研究，显示对核心损害有改善有两篇低质量的有关TEACCH的非特异性教育计划的非随机对照研究，报道了对社会化、日常生活自理能力、动作和适应行为方面有改善。这两份研究由同一研究者在意大利完成，其中TEACCH在住宿设置下完成，1项研究在自然设置下设定了TEACCH的目标目前有很多针对社会交往技能的对照研究以及观察研究，进行Meta分析可以发现 社交技巧干预整体上对儿童和青少年是有效的，结论中度一致。效应大小往往显著以及较大。然而现有研究不能确定哪种方法适合哪种孩子。在个人或团体设置下干预都有效一项系统的综述报道了2项随机对照试验、1项非随机对照研究以及3项非对照观察研究。其中交流/社交技巧有一致性的积极的短期疗效，但长期疗效并不一致，疗效的效应大小不一目前没有有关辅助以及替代交流干预的效果及有效性的对照或观察研究，只有单个被试研究一篇系统的综述报道了在3个对照性研究中声音敏感度没有显著的改善，同样核心损害也没有发现有显著的改善。在这篇综述之后，有两篇新的研究发表。一篇没有发现核心损害有所改善；另一篇没有发现声音敏感度有所改善，但是语言、智力以及社交技能有所改善适宜的干预模式和干预强度还有待于研究。指南认为正确的全面性干预方案应包括以下 5 点要素：①一个全面性的干预方案应该处理ASD儿童社会交流方面的缺陷，如针对他们的共同注意的缺乏、对刺激缺乏适当的反应（如对名字的反应）、缺乏互动交流、难以发展同伴交往、难以理解和用非言语的交流线索。②方案应该处理 ASD 儿童语言方面的缺陷，如语言功能的部分或整体发育迟缓、模仿语言或刻板重复语言、语音的问题等。③方案应该处理ASD 儿童游戏技能的缺陷，如缺乏自发的假扮游戏、缺乏社会性模仿、对于一种游戏过分感兴趣、以及缺乏发展各种适合年龄水平游戏的能力。④方案应该处理 ASD 儿童适应性功能和适应性行为方面的缺陷，如刻板局限的兴趣、坚持特定的常规、难以接受改变、刻板动作、自伤行为等。⑤方案应提供持续的家长教育，家长的参与能够提高患儿获得技能的能力并帮助患儿将所学技能应用到家庭、社区等不同环境之中。（2）聚焦社交技巧，针对社会交流缺陷的干预。越来越多的科学证据表明，特定针对社交技巧的干预方法如社交故事（social story）、录像示范（video modeling）和同伴示范（peer modeling）对ASD儿童有效。关于设置上未发现哪一种方式更优。一般说来，一对一干预对小年龄儿童有效，而团体治疗对年长儿童有效，团体治疗时应该同时加入正常儿童。心灵理论治疗以及其他认知行为取向的治疗也有报道证明有效。值得注意的是，这一类治疗都要求应该有完整的治疗方案和操作手册，疗程应该至少3 个月。（3）针对没有语言或有限语言 ASD 个体的干预。有研究证据表明，图片交换沟通系统（picture exchange com?munication system，PECS）可以有效地增加儿童与成人间的交流。治疗周期由 3 个月到 2 年不等，干预强度大致为每次20 min，每周

3次，至少每周15 h。指南推荐针对那些语言能力有限、多种干预无效的 ASD 儿童，可以考虑使用PECS 训练改善其交流能力。

2. 2 饮食干预 去麸质去酪蛋白饮食（

gluten-free ca?sein-free，GFCF）最早于 1979 年由 Mc Carthy 和 Coleman 提出，也是ASD干预中被广为传播的饮食干预方法。为调查ASD 儿童 GFCF 的疗效，Pennesi 等［5］运用 90 条在线问卷调查了 387 名家长，结果 70%家长认为干预后 ASD 儿童的症状、生理反应以及社交行为有改善。这一结果与严格设计的对照研究相差甚远。2002年Knivsberg等［6］对10例ASDs进行 GFCF 单盲随机对照研究，观察 1 年后发现，控制饮食组的发展要显著好于对照组。2006 年 Elder 等［7］对 15 例ASDs 进行 GFCF 随机双盲对照研究，观察 12 周后虽家长报告有改善，但是饮食控制组与安慰剂组比较改善并无显著差异。只有在客观上得到更多证据后，儿科医生和其他专业人员才能给ASD儿童推荐特定的饮食调整。因此，准确地讲现有的研究结果并不支持GFCF作为ASD的基本干预措施［8］，但综合以往研究，ASD中可能存在一些特定的亚组对饮食干预有效。临床医生对于ASD患儿，应详细询问病史、家族史、过敏史，以确定潜在的过敏原（过敏性疾病）和胃肠道症状及其与行为之间的关联。

2. 3 药物治疗 迄今为止，没有特效药物可以治愈 ASD，或者治疗ASD的核心症状，但可以用于ASD伴发问题的治疗［9］。因此，ASD 儿童青少年中使用药物治疗的并不在少数。一项来自美国孤独症治疗网（autism treatment Net?work，ATN）的调查显示，其注册的 2853 例 2 ~ 17 岁 ASD 儿童青少年中763例（27%）服用≥ 1种精神类药物，其中15%服用1种、7.4%服用2种、4.5%服用≥ 3种［10］。家长们报告有共患病诊断的ASD中，约80%服用≥1种精神类药物，仅15%没有共患病诊断的 ASD 儿童服用精神类药物。ASD 儿童青少年中常见的共患病诊断为注意缺陷多动障碍（AD?HD）、双相障碍、强迫障碍、抑郁和焦虑等。因此，将 ASD 的药物治疗称为针对共患病或目标症状的药物治疗更为贴切。当然，药物治疗使用的原则是在教育和行为干预无效的前提下，再考虑联合使用药物治疗。（1）针对易激惹、情感爆发、自伤等行为的治疗［11-12］：利培酮是美国FDA批准的第一个可以用于5 ~ 16岁孤独症易激惹症状的药物。有4项RCT研究验证了其短期作用，包括易激惹、多动、刻板行为的减少，但核心症状无改善。另外 2 项开放性研究验证了利培酮的长期作用，治疗持续4 ~ 6个月后患儿的适应性功能进一步提高。阿立哌唑是美国 FDA 批准的第二个可以用于孤独症易激惹症状的药物，有 2 项为期 8 周的大型双盲对照研究（可变剂量和固定剂量）证明，可以使用阿立哌唑治疗6 ~ 17岁ASD的易激惹症状，包括攻击性行为、自伤行为、脾气爆发等。副反应有体重增加、镇静、锥体外系反应等。（2）针对注意缺陷多动症状的治疗：ASD 儿童中41% ~ 78%伴有多动、冲动、注意缺陷等 ADHD 样症状，这些症状会影响其生活质量，干扰学习。根据已有的ASD伴ADHD 治疗的证据、在非 ASD 人群中的治疗经验以及临床经验，2012 年孤独症治疗网精神药理委员会（autism treat?ment network psychopharmacology committee，ATN-PC）推出了 ASD 伴 ADHD 的评估和药物选择的临床参考［13］。一般说来，哌甲酯是ASD伴ADHD的第一选择，但与单纯ADHD患儿相比，ASD 伴 ADHD 儿童治疗疗效要差且副反应更多见，包括出现激动等情绪上的副反应。托莫西汀治疗的有效率大概为50%，较适合同时合并焦虑、抽动症状患儿。胍法辛、可乐定也是可以选择的药物。值得注意的是，当ASD伴ADHD患儿同时有严重的冲动、易激惹、攻击性行为时，应考虑使用非典型抗精神病药物治疗。（3）针对焦虑、抑郁以及刻板重复、强迫性症状的治疗［11-12］：一项8周的RCT及另一项回顾性研究表明，氟西汀可以显著降低ASD患儿耶鲁强迫量表得分。同时也有多份关于舍曲林、氟伏沙明、帕罗西汀等回顾性研究认为对 ASD 的刻板重复行为有效。但是一项 12 周的高质量的 RCT 研究对比了西酞普兰治疗ASD患儿刻板行为的疗效，结果发现疗效与安慰剂相比并无显著差异。因此，就现有的证据来说，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物对 ASD 刻板重复行为以及问题行为等的疗效尚不确定。（4）针对睡眠问题的治疗：ASD 儿 童 比 正 常 儿 童 睡 眠 障 碍 更 多 见（53% ~ 78% 对26% ~ 32%），因此睡眠问题需要得到充分重视。现有研究发现，药物治疗 ASD 伴发睡眠障碍的证据并不多，相对证据最多的是褪黑素（常用剂量1～3 mg）［14］。几项小样本的RCTs 研究证明，褪黑素治疗睡眠问题有效。其他有少量证据的药物包括利培酮、分泌素、左旋肉碱、米氮平和可乐定等。目前的研究不支持补充维生素或其他物质对改善睡眠有效。

2. 4 其他补充替代医疗 补充替代医疗（complementa?ry-alternative medicine，CAM）包括补充维生素 B6、消化酶、脂肪酸、激素、氨基酸、微量元素、蛋白质、高压氧、生物反馈等。在ASD的治疗中广为流传，但是很难识别其有效性，这些治疗基本上都没有使用严格的研究设计，而且也没有研究去探讨其可能的“有害性”［15］。3 终身照管随着ASD患病率的升高，青少年和成年ASD人口也在逐年增加，成为越来越严重的公共卫生问题［16］。每一个儿童步入青少年期都会是一个充满压力和困惑的阶段，ASD儿童更是如此。ASD青少年越来越多地关注到其他人以及自己与他人的关系，当意识到自己与别人不同时会感到痛苦。对于一部分ASD青少年来说，这种痛苦会促进他们去学习新的行为，提高社交技巧，但对于另一部分 ASD 青少年来说，则会导致抑郁、焦虑或其他精神上的问题，这时候往往需要合并行为和药物治疗。也有一部分青少年感受到压力之后，孤独样或攻击性行为会增加。家长教育可以帮助家长们理解患儿的变化，当然家长教育还应该包括如何教青少年去理解青春期身体上的变化和性的发育。ASD 从青少年向成年期过渡是一件十分困难的事情，在此期间ASD患者需要继续学习，以便最大程度地达到自立这个目标。目前，很少有文献提及ASD的职业培训和工作需要。未来的研究需要能够发展出标准化的、可复制的ASD 职业培训方案，也需要阐明哪些方面的就业援助效果最佳等等［17］。除了前面所提到的各种治疗干预方法，还有一些与ASD 有关的治疗正在发展与研究之中，需要继续跟踪其进展。如以计算机为基础的训练，这是专门用来训练ASD表情识别以及合适的面部情绪表达；用于改善脆性X综合征功能的药物；在普通教室和每天的常规生活环境下可以使用的新的社交干预方法等。

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