孤独症谱系理论：2 ～ 3 岁孤独谱系障碍儿童尾状核体积与重复刻板行为的关系

来 源：临床精神医学杂志 2014 年第 24 卷第 2 期

作 者：邱婷，钱璐，肖湘，肖运华，肖婷，肖朝勇，邹冰，方慧，储康康，张久平，柯晓燕

摘要: 目的: 对比 2 ～ 3 岁孤独谱系障碍( ASD) 与发育迟缓( DD) 儿童尾状核体积的差异，并探讨尾状核体积与重复刻板行为严重程度的关系。 方法: 使用 ITK-SNAP 软件分别计算并比较 66 例 ASD儿童( ASD 组) 和 36 例年龄、性别、智商与之相匹配的 DD 儿童( DD 组) 的尾状核体积，并与由孤独症诊断访谈量表-修订版( ADI-Ｒ) 所得重复刻板行为分数进行相关分析。 结果: ASD 组尾状核左侧( P =0． 005) 、右侧( P ＜ 0． 001 ) 以及总体积 ( P = 0． 001 ) 较 DD 组显著增大; 尾状核左侧 ( r = 0． 359，P =0． 004) 、总体积( r = 0． 317，P = 0． 013) 与 ADI-Ｒ 低水平重复刻板行为分呈显著正相关。 结论: 2 ～ 3 岁的 ASD 儿童已表现出尾状核体积的异常增大，且与低水平的重复刻板行为有相关。

关键词: 孤独谱系障碍; 尾状核体积; 重复刻板行为;

儿童中图分类号:

Ｒ749． 94

文献标识码: A

文章编号: 1005-3220( 2014) 02-0083-03

基金项目: 国家自然科学基 金重大计 划培育 项目 ( 项 目 号:91132705) 、江 苏 省 科 技 厅 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 ( 项 目 号:BK2012519) 、江苏省医学重点人才( 项目号: ＲC2011024)

作者单位: 南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生中心通讯作者: 柯晓燕，E-Mail: skexynj@ hotmail． com

孤独谱系障碍( ASD) 是一组起病于 3 岁以前，以社会和语言交流障碍及重复刻板行为等临床表现为特征的神经发育障碍。美国精神障碍诊断与统计手册第 5 版( DSM-Ⅴ) 更界定重复刻板行为作为ASD 的核心症状之一，是诊断 ASD 的必要条件［1］。重复刻板行为干扰患者能力的发展，加重患者社会和交流能力的损害，影响父母的社会功能并给家庭带来巨大压力［2］; 但重复刻板行为的发生病理机制仍不清楚。已有研究［3-5］发现成年 ASD 患者尾状核体积存在异常增大且与重复刻板行为的严重程度相关，而对 ASD 起病的关键阶段，即 2 ～ 3 岁 ASD 患者尾状核体积的改变及其与重复刻板行为关系的研究尚数不多。本研究分别计算比较 2 ～ 3 岁 ASD 儿童与发育迟缓( DD) 儿童尾状核结构差异，并结合高、低水平重复刻板行为分及重复刻板行为总分，进一步寻找尾状核体积与刻板行为的关系，以期为 ASD刻板行为提供可靠的早期脑结构学改变的证据。

1

对象和方法

1． 1 对象

ASD 组选取 2012 年 3 ～ 11 月在我院儿童心理卫生研究中心就诊的 ASD 儿童 66 例。男 59 例，女7 例，平均年龄( 29． 8 ± 5． 1) 个月，发育商( 69 ± 16) 。入组标准: ①符合 DSM-Ⅳ广泛性发育障碍( PDD) 诊断标准［6］，同时符合 PDD 临床亚型孤独障碍或 As-perger 综合征的诊断标准; ②年龄 2 ～ 3 岁; ③ 监护人同意其参加本研究者。排除标准: ①明确的颅脑外伤史; ②有神经系统疾病和严重的躯体疾病史; ③Ｒett 综合征患儿及儿童瓦解性精神障碍患者。DD 组选取同期 36 例 DD 患者 ( 男 29 例，女 7例，平均年龄( 28． 4 ± 4． 7) 个月，发育商( 74 ± 18) 。经详细体格检查和精神检查，排除躯体疾病、神经精神疾病及 ASD。对两组的平均年龄以及发育商进行 t 检验，差异无统计学意义( P ＞ 0． 05) ; 对性别进行 χ2检验，差异无统计学意义( P ＞ 0． 05) 。本研究获得南京医科大学医学伦理委员会批准，并在入组时获得被试者的监护人签署的知情同意书。

1． 2

方法

1． 2． 1 一般情况调查 调查研究对象的一般人口学资料，出生史、既往史、家族史等。

1． 2． 2 临床诊断 由 2 名高年资儿童精神科医生根据 DSM-IV 中有关孤独障碍和 Asperger 综合征即ASD 的 诊 断 标 准 并 结 合 儿 童 孤 独 症 评 定 量 表( CAＲS) 、孤独症诊断访谈量表-修订版( ADI-Ｒ) 的评估结果进行诊断入组，诊断不一致者不入组。

1． 2． 3 ASD 临床评估 采用 ADI-Ｒ 量表评估 ASD儿童重复刻板行为的严重程度，其中 C1 + C2 分数表示高水平刻板行为，C2 + C3 分数表示低水平刻板行为，C1 + C2 + C3 + C4 分数表示总的刻板行为［4］。采用贝利婴幼儿发展量表 ( BSID)［7］进行发育商( DQ) 的测量，DQ 计算公式为: ( 运动年龄 + 认知年龄) /测试实际年龄) × 100。

1． 2． 4 影像学数据采集 使用德国西门子公司生

产的

3． 0 T 超导磁共振仪，用鸟笼式头部正交线圈，头部海绵垫固定。采用 3D SPGＲ ( spoiled gradientecho) 序列进行三维 MＲI 成像扫描。所有被试给予5% 的水合氯醛( 50 mg / kg，最大剂量不超过 20 ml)口服，待入睡后进行扫描。扫描参数如下: 脉冲重复间隔时间 = 2 530 ms，回波时间 = 3． 34 ms，断层厚度= 1． 33 mm，反转角度 = 7°，返回时间 = 1 100 ms，扫描视野 = 256 x 256 mm2，矩阵 = 256 x 192，累积扫描时间 = 8 min7 s。扫描层面平行于脐服体膝部与压部的连线，从头顶到小脑下部，扫描层数计 128 层。

1． 2． 5

尾状核体积数据 采集利用 ITK-SNAP 软件，根据该网站提供的尾状核体积勾画方法( http: / /www． itksnap． org / docs / viewtutorial． php ) ，得到被试的尾状核体积。方法简述如下: 首先选定感兴趣区尾状核，然后设定感兴趣区的像素值，并通过查看工具调整像素值大小，软件会根据像素值进行自动填充颜色。尾状核体积填充完成后，最后根据尾状核的解剖边界进行手动修改。修改完成后，系统自动计算尾状核体积的大小。所有被试的颅内体积由freesurfer 软件自动提取［8］。

1． 2． 6

统计学方法 所有数据采用 SPSS 18． 0 统计软件进行分析处理。采用独立样本 t 检验比较ASD 和 DD 儿童尾状核体积的差异，采用 Spearman相关分析尾状核体积与重复刻板行为的关系

。

2 结果

2． 1 两组刻板行为的比较经独立样本

t 检验，ASD 组高水平、低水平、刻板行为总分均显著高于 DD 组。见表 1。

表 1 两组儿童 ADI-Ｒ 评分及人口学资料比较( x珋± s)项目 ASD 组( n = 66) DD 组( n = 36) χ2/ t / Z / 值 P 值

性别( 男: 女) 59: 7 29: 7 1． 690 0． 194

年龄( 个月) 29． 79 ± 5． 07 28． 44 ± 4． 67 1． 314 0． 192

DQ 69 ± 16 74 ± 18 － 1． 183 0． 240

ADI-Cdomain

总分 3． 90 ± 1． 80 1． 59 ± 1． 58 6． 267 ＜ 0． 001

高水平 54． 08 38． 32 － 2． 763 0． 006

低水平 58． 13 30． 94 － 4． 676 ＜ 0． 001

2． 2 两组尾状核体积的比较

经独立样本 t 检验，ASD 组的尾状核左侧( P =0． 005) 、右侧( P ＜ 0． 001) 以及总体积( P = 0． 001) 较DD 组显著增大，差异有统计学意义。在校正了 ICV后，ASD 组尾状核的左侧( P ＜ 0． 001) 、右侧( P =0． 001) 以及总体积( P ＜ 0． 001 ) 较 DD 组仍增大，且差异更具有统计学意义。见表 2。

表 2 两组尾状核体积的比较( mm3，x珋± s)

尾状核 ASD 组( n = 66) DD 组( n = 36) P 值 Pa值

左侧体积 3504． 15 ± 508． 68 3206． 60 ± 490． 68 0． 005 ＜ 0． 001

右侧体积 3683． 31 ± 483． 59 3313． 07 ± 453． 24 ＜ 0． 001 0． 001

总体积 7187． 46 ± 959． 00 6519． 67 ± 901． 87 0． 001 ＜ 0． 001

注: Pa以颅内体积为协变量

2． 3 尾状核体积与重复刻板行为严重程度的相关分析

ASD 组尾状核左侧( r = 0． 359，P = 0． 004) 、总体积( r = 0． 317，P = 0． 013) 与 ADI-Ｒ 低水平重复刻板行为分呈显著正相关; 在校正 ICV 后，尾状核左侧( r =0． 417，P =0． 001) 、右侧( r =0． 296，P =0．025) 、总体积( r = 0． 372，P = 0． 004) 均与 ADI-Ｒ 低水平重复刻板行为分呈显著正相关; 在 ICV 校正前后，均与ADI-Ｒ 高水平重复刻板行为分或重复刻板行为总分不相关。见表 3。

表 3 ASD 组尾状核体积与重复刻板行为的关系( r 值)

刻板行为项目 左侧尾状核 右侧尾状核 尾状核总体积

ADI-C

项目总分 0． 185 0． 139 0． 168

ICV adj

a0． 235 0． 190 0． 222

高水平 － 0． 085 － 0． 030 － 0． 060

ICV adj

a－ 0． 096 － 0． 021 － 0． 062

低水平

0． 359＊＊0． 233 0． 317*

ICV adj

a0． 417＊＊＊0． 296*0． 372＊＊

注: adja: 以尾状核体积为协变量; * P ＜ 0． 05，＊＊P ＜ 0． 01，＊＊＊P ＜ 0． 001

3 讨论

本研究显示 2 ～ 3 岁 ASD 儿童的尾状核体积异常增大，与以往的研究结果一致。Sears 等［3］首次采用了手工勾画脑结构的方法，发现在校正大脑总体积前后，ASD 患者( 12 ～ 29 岁) 的尾状核体积均显著大于正常被试，并且与强迫性、仪式性、坚持同一性以及复杂的动作行为有关，与重复手部动作、限制性兴趣无关。之后 Hollander 等［4］采用同样方法对小样本成人 ASD 及正常被试的研究以及 Ｒojas 等［5］采用像素形态法对 ASD 全脑分析的研究均支持这一结论。然而并不是所有研究都显示重复刻板行为与尾状核体积相关。Langen 等［9］分别对样本 1( 16． 9 ～14． 6 岁) 以及样本 2( 15． 5 ～ 24． 7 岁) 的 ASD 儿童进行研究，结果显示与正常对照组相比，样本 1 和样本2 左、右侧尾状核均异常增大，但是没有发现基底节的任何结构与高水平或低水平刻板行为存在相关。扩大样本量后，Langen［10］等报道了尾状核体积与坚持统一性呈负相关。Annette 等［11］第 1 次对小年龄( 3 ～ 4 岁) ASD 患者的脑体积以及与重复刻板行为的关系进行研究，与正常被试相比，其左、右侧壳核，尾状核异常增大; 与 DD 组相比，其右侧壳核，左右侧尾状核、左右侧苍白球异常增大，但没有发现 ASD组任何基底节结构与刻板行为分数存在显著相关。该研究指出可能的原因是缺乏对刻板行为明确的分类以及手工勾画分析方法的局限。因此，本研究采用了半自动勾画脑体积法计算尾状核体积，一定程度上消除了个体差异，并对重复刻板行为进行了分类，得到了尾状核体积与低水平刻板行为相关。大量研究［12-14］表明皮质-纹状体-皮质环路在刻板行为发生中起着重要作用。在本研究中，我们观察到 2 ～ 3 岁 ASD 儿童皮质-纹状体环路中尾状核体积的形态学异常改变并与低水平重复刻板行为呈显著正相关。可能的原因是尾状核与皮质-纹状体-丘脑-纹状体环路中其他脑区的功能异常连接，这进一步证实了皮质纹状体环路中直接和间接通路的失衡与 ASD 患 者 的 重 复 刻 板 行 为 发 生 机 制 密 切 相关［15-16］。但是本研究没有发现 ASD 患者尾状核体积与高水平重复刻板行为相关，可能的原因是小年龄的患者并未表现出二者显著的相关性，在未来的纵向研究中，有待进一步证实。

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