孤独症谱系理论：孤独症谱系障碍研究中存在的问题与争议

来 源：中国儿童保健杂志２０１２年０４月第２０卷第４期

作 者：静进（中山大学公共卫生学院，广东 广州　５１００８０）

中图分类号：Ｒ７４９．９４

文献标识码：Ｃ

关键词：孤独症谱系障碍；流行病学；遗传学

【基金 项 目 】国 家 自 然 科 学 基 金 （８１１７２６８７）；教 育 部 博 士 点 基 金（２０１１０１７１１１００５３）

【作者简介】静进（１９５９－），男，教授，博士生导师，主要研究方向为儿童心理卫生和发育行为。文章编号：１００８－６５７９（２０１２）０４－０２８９－０３

孤 独 症 谱 系 障 碍 （ａｕｔｉｓｍ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＳＤ）成为危害儿童健康的一大类疾病，迄今缺乏可循的生物或病理学依据，矫治康复难度大，当前其治疗、康复、上学、就 业 以 及 社 会 回 归 受 到 广 泛 关 注。在我国，陶国泰１９８２年首次报道孤独症病例，其后研究报道渐多，２００６年第２次全国残疾人抽样调查残疾标准中将儿童孤独症纳入精神残疾范畴，介入部门除医学外，还包括康复、教育、心理及基础生物学研究等领域。但是，我国的研究、治疗水平与投入较之欧美及日本差距仍很大。

１　流行病学争议

首次报道孤独症的Ｋａｎｎｅｒ曾预言“这是一种以往未报道过的独特病症，看似很罕见，但实际发病率可能高得多。”但其后一直认为孤独症为罕见病，如Ｌｏｔｔｅｒ　２０世纪６０年代报道为０．０４％，其权威性持续到２０世纪末。随着时间推移，孤独症的诊断标准发生变化是不争事实，如１９５２年孤独症曾被诊断为“早发 性 精 神 分 裂 症 （ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ　ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）”；１９８０年重新被名为“幼儿孤独症”（ｉｎｆａｎｔ　ａｕｔｉｓｍ）；１９８７年 再 度 被 称 为 “孤 独 样 障 碍”（ａｕｔｉｓｍ　ｄｉｓｏｒ－ｄｅｒ），而如今则称为孤独症谱系障碍（ＡＳＤ），表明该症涵盖更广泛的行为、沟通与社交障碍［１］。到本世纪，美国 疾 控 中 心 （ＣＤＣ）报 道，２１ 世 纪 头 １０ 年 每１１０名美国儿童中就有１人患孤独症，预示该症发病率在上升。有研究将此归咎于社会对该症关注度提高、诊断标准放宽以及患儿更频繁的就诊，更多低年龄儿童接受诊断等。换言之，发病率并未提高，只是早先人们没有认识到该症。即便如此，近１０年孤独症发病率仍令人难以置信的速度在递增，其中环境因素很可能起着某种“催化”作用。美国国立精神卫生研究所（ＮＩＭＨ）的 Ｔｈｏｍａｓ认为，孤独症发病率是否在上升是个有争议的问题，而同时间儿童哮喘、Ⅰ型糖尿病、食物过敏 等的递 增 却 并 未 引 起 争议。期间，美国政府投资１０亿美元研究孤独症遗传学问题，但涉及环境因素的探索只有４千万美元［２］。孤独症诊断带有很强主观性。究竟什么程度的社交困难是患病的量度？刻板行为或对视回避到什么程度才需要治疗？患者的表现特性与内在机制可能存在着巨大差异，且迄今缺乏生物学依据。目前，求诊频率反映的是家长的认识与态度及其迫切性；可以假设，若孤独症是个难以启齿的疾病，求诊和确诊率就会下降，若社会与公众支持孤独症的诊疗，则发病率会增加。２０世纪 ８０ 年代，韩国许 多家庭出于病耻感而不愿承认子女患有孤独症；如今，韩国家长们的态度发生改变，Ｇｒｉｎｋｅｒ团队检测首尔地区５万多名１９９３－１９９９年 出生的 儿童，竟 然 得出 ＡＳＤ患病率为１／３８，显然有所高估了。ＷＳ　Ｂｒｕｇｈａ［２］认为，ＡＳＤ 发病率一直都高且稳定，他们对７ 千多个家庭成人孤独症做调查，发现患病率为９．８‰。在我国，有关孤独症患病率尚未见到全国性流行病学报告，部分地区的流行病学调查认为，典型孤独症的患病率范围大约在１．０ ‰ ～３．０‰，ＡＳＤ 则高达７．０‰，男 女 比 例 为 ２．５～７∶１，如 广 州 市 区２０１１年的一项学龄前儿童的调查结果ＡＳＤ发病率为１／１３３［３］。分析来 看，由于 年 龄 段、样 本 量、抽 样方法、评估诊断工具等的不同，各地区报道数据差异大，尚无法描述全国的流行病学特征。要想得到可信度高的数据，还需通过标准化队列研究才可实现。或许过去２０年间，孤独症诊断的１／４可归结为“诊断性增 长”，如 过 去被诊 断为智力 低下、语 言 障碍、ＡＤＨＤ 如今被确诊为 ＡＳＤ。估计另有１／４的增长可能与公众对ＡＳＤ认识和关注的提高，即更多家长和儿科医生开始了解孤独症。此外，社会环境急速变化带来的影响，如晚婚晚育和环境污染，父母高龄生产显然是独立的高危因素之一。在探索可能存在的环境因素作用上，有必要进行跨文化、跨种族和跨地区调查，尤其是获取欠发达“亚文化”地区的资料。与其争论发病率是否在递增

，更需将精力放在孤独症病因探查上。

２　遗传学研究的困惑

自发现孤独症以来，关于其病因的争论就未停止过。症状多样性及其聚类研究表明，孤独症不是孤立的病因所致，目前也无法识别出有生物学意义的亚型，故无法进行分层深入研究。尽管诸多研究强调了遗传因素在ＡＳＤ发病上的主导作用，但仍不清楚遗传学究竟通过怎样的机制致病，不排除表型的复杂性和种族差异。遗传上可循的证据是双生子调查，如同卵双生 ＡＳＤ 共患率为６０％～９２％，异卵双生共患率为０％ ～１０％，同胞再 患概率为 ３％ ～５％，较之普通人 群 高 ２５～６０ 倍，具 有 家 族 聚 集 现象。然而，遗传基因方面的研究可谓浩如烟海，仍缺乏相对集中的依据，几乎在人类所有染色体上发现了ＡＳＤ相关基因，据称多达３００多个基因变异与孤独症发病相关，约３０％的脆性 Ｘ 染色体综合征共患孤独症。显然 ＡＳＤ 发病是多基因共同作用的结果，染色体异常还包括断裂、易位、重复和缺失等，基因研究 中 较 集 中 发 现 的 有 五 羟 色 胺 转 运 体 基 因（ＳＬＣ６Ａ４）、多巴胺受体基因、儿茶酚氧位甲基转移酶基因（ＣＯＭＴ）、催产素 受 体 基 因、谷 氨 酸 受 体 基因、精氨酸受体基因、Ｒｅｅｌｉｎ基因等［４－５］。孤独症候选仅 从 症 状 特 征 进 行 的 基 因 分 型 研究，其可重复性较差，且有的结果相互矛盾。有研究提出，孤独症相关基因中有相当部分与精神分裂症、双项情感障碍涉及的基因相同，提示可从神经元突触发育、脑功能异常方面为孤独症病因提供线索，如关联的突触功能基因、突触形成相关基因和细胞黏附分子基因等；另外，神经元漂移相关基因、细胞内信号转导相关基因和神经细胞离子转运相关基因等研究为今后从生物分子层 面进行分型提供了参 考依据［５］。至今研究来看，遗传学研究为孤独症病因探索提供了海量信息，但距最终揭开致病基因之谜，并用于ＡＳＤ药物治疗、ＡＳＤ 筛查和产前诊断还有很长路要走。毕竟，孤独症是一种谱系病症，其表现的多样性与 复 杂 性 以 及 纳 入 对 象 缺 乏 一 致 性 等，导 致ＡＳＤ涉及的致病染色体和候选基因颇多，矛盾性结论不少，攻坚仍有许多难越的沟壑。显然，ＡＳＤ 不同类型和发病程度上可能存在着不同起因和不同的问题。理想的研究追求是，除了设定出生队列研究，尚需界定研究对象的同质性、扩大样本量，还需考虑不同地区人种间生物学差异，更不可忽视环境相关因素的探查。另外，尽管母亲教养过程中的冷漠和过分形式化造成孤独症的观点被否定，但不 排 除 所 谓 “冰 箱 母 亲”本 身 可 能 就 存 在ＡＳＤ特质，早期母子依恋建立不当，也可能诱导或加重孤独症的病症。因为基因的表观遗传可受环境刺激影响，同样会扰乱大脑和其他组织的正常功能。

３　关于高功能孤独症的争论

一直以来有观点认为，“学怪人”大都具有孤独症特质，有些就是高功能孤独症，如 Ａｓｐｅｒｇｅｒ综合征。２０ 世 纪 末，英 国 的 Ｓｉｍｏｎ　Ｂａｒｏｎ－Ｃｏｈｅｎ 提出，孤独症儿童及其家长在理解和分析可预知、有规律的体系方面（如数学、机械及电脑程序）总显示某种天赋。因此他假设，可能是家长的基因决定了其思维适应于技术性工作，这种特质同样遗传给子代导致孤独症。ＡＳＤ 儿童确实易被数字符号、机械装置、日历、地图、旋转物体等所吸引，有些患儿在某些专业知识（如生物、物理、天体、数学、绘画）方面具备惊人的记忆。在科学界确有许多人承认自己具有某些特质如兴趣狭窄、不愿社交、沟通不良等，其极端形式看来就是ＡＳＤ。笔者临床经验也有类似体会，来访孤独症患儿家长（尤其是父亲）身上除上述特质外，还有讲话刻板、回避对视、思维固执、缺乏同情心等特点。Ｓ　Ｂａｒｏｎ－Ｃｏｈｅｎ等［６］发 现，ＡＳＤ 都 具 有 较高的“系统商 （ｓｙｓｔｅｍｉｚｉｎｇ　ｑｕｏｔｉｅｎｔ）”，他 对 剑 桥 大学生的一项调查研究发现，数学专业的学生比法学和社会学专业学生更倾向类似孤独症，在其孤独症商值（ａｕｔｉｓｍ　ｑｕｏｔｉｅｎｔ）的调查问卷中数学和自然科学专业学生的得分比人类学、社会学专业学生都高且男性居多。因此，他提出了 ＡＳＤ 的极端男性化大脑理论（ｅｘｔｒｅｍｅ　ｍａｌｅ　ｂｒａｉｎ，ＥＭＢ），ＡＳＤ 是处在系统化相关认知连续体的一个高端，而处于与共情化（如理解他人、交流与对视）相关能力的最低端。他的研究似乎证明，系 统 化能 力 可 以 遗 传，如 在 硅 谷ＩＴ行业人群中孤独症特性人比例很高，其后代发生ＡＳＤ风险 比 一 般 人 群 高。 有 一 项 研 究 发 现，多 数ＡＳＤ儿童的父亲职业属于医药、自然科学、会计、工程师，而体力劳动者比例较低，即使控制了被试教育水平，这种差异仍存在［６］。尽管Ｂａｒｏｎ－Ｃｏｈｅｎ的理论很吸引眼球，但质疑者认为其研究对象大都集中于高功能孤独症，他们的智商正常或高于正常水平，而对照组则是随机选择的。并且，从事ＩＴ 或其他高学历行业者大都晚婚晚育，父母高龄 生 产也 是增加 孤 独 症 的 风 险 之 一。同样，教育水平高的父母可能对 ＡＳＤ 了解更多，就医的可能性也更高。一项“社会响应等级（ｓｏｃｉａｌ　ｒｅ－ｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｓｃａｌｅ）”的 研究，通 过 问卷调 查 普 通 和孤独症倾向特征人群，发现具有孤独症特质的人群倾向相 互 结 合，其 后 代 会 比 父 母 更 具 有 孤 独 症 特质［７］。无论如何，这方面的研究仍会继续吸引人们的关注。

４　治疗面临的问题［８］

迄今ＡＳＤ的治疗仍缺乏特异方法，目前盛行的各种矫治法各有优劣，良 莠不齐，哪 种 方 法 均 无 法“治愈”ＡＳＤ，大部分目的是最大限度发挥患儿潜能，帮助儿童及其家庭更有效地应对病症。在美国许多ＡＳＤ儿童接受所谓“替代疗法”，但是这些方法缺乏循证依据或安全测试，费 用不但 昂 贵、有 些 甚 至 有害。在我国同样，每年有数十万家长渴望能找到任何可能的治疗方法来缓解孤独儿童的症状，一些未经检验和价格不菲的疗法大行其道，结果看来也不乐观。有研究报道，ＡＳＤ 儿童因胃肠疾病接受分泌素（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）治疗后，其眼神交流、灵活性以及语言表达得到改善，以至于这种分泌素在美国一时变得炙手可热。然而，后来若干重复试验并未表明分泌素有任何疗效。螯合剂被认为可将体内铅、汞等重金属转化为无活性的化合物由尿排除，曾用于孤独症治疗。但是，螯合剂可能导致肾功能衰竭，美国官方报道螯合剂治疗孤独症没有明显疗效。一个独立的医疗评估组织Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作网对无酪蛋白和无谷蛋白饮食作用做了评估，结果发现观察组 ＡＳＤ 儿童的注意功能、睡眠、行为特征没有任何改变。还有报道称，具有强迫刻板行为和自伤的孤独症儿童服用含有Ｏｍｅｇａ－３主要成分二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）和二十二碳五烯酸（ＥＰＡ）鱼油后，攻击行为得到明显缓解。然而后续研究认为该类保健品对孤独症没什么效果。法国的一项研究表明，１３名 Ａｓｐｅｒｇｅｒ综合征青少年吸入催产素后辨认人物面孔图像的成绩提高，催产素可增进母性行为和社会亲和性。但是，从一项研究得出催产素可以缓解孤独症的核心症状，下此结论为时尚早。一些未经证实的疗法也延伸到药物，如醋酸亮丙瑞林 （Ｌｕｐｒｏｎ，具 有 抑 制 睾 酮 和 雌 激 素 合 成 作用）、降糖药安可妥（Ａｃｔｏｓ）和静脉注射免疫球蛋白Ｇ被用来治疗孤独症，但这些药均有不同程度的副作用，对 孤 独 症 的 疗 效 和 安 全 性 尚 未 得 到 充 分 检测［８］。利培酮是新型抗精神病药，目前较多用于孤独症治疗，可 改 善 患 儿 情 绪 不 稳、易 激 惹、自 伤、攻击、多动等行为，长期服用药物耐受性较好，主要不良反应为体重增加、食欲增加、困倦等［９］。抗抑郁药中选择性无羟色胺再摄取抑制剂（如氟伏沙明）可减少患儿重复行为，减缓情绪抑郁，减少自伤和攻击，促进社交，改善目光对视等。但这些药物的长期效应究竟如 何仍不清楚。当 下时 兴 的 各 类 康 复 训 练法，如人际 关 系发展 干预 （ＲＤＩ）、结 构 化 训 练 （ＴＥ－ＡＣＣＨ）、行为分析疗法（ＡＢＡ）、地板时间疗法、图片互换法、听觉统合训练等虽然有一定疗效，但投入与“产出”效益十分不成比例，康复中若刻板而照本宣科式的运用，其效果更是大打折扣。因此，矫治训练应遵循个体化原则，有机灵活融合使用各种方法，而非千篇一律刻板使用某种方法，更须注意对治疗设置不同期望值。低功能患儿治疗应强调消除伤害行为，学习基本自理能力、对简单要求与规则的服从、基本社会情绪和行为以及适当的游戏能力等。高功能患儿预后一般取决于治疗开始时间、训练质量和训练强度，其目标应包括如何学会语言的流畅性，与同伴进行适当的互动，一般的社会适应性能力等。

［ 参 考 文 献 ］

［１］　静进．应重视和加强高功能广泛性发育障碍的诊疗工作［Ｊ］．中国实用儿科杂志，２００９，２４（６）：４２７－４２９．

［２］　Ｋａｒｅｎ　ＷＳ．Ｄｉａｇｎｏｓｅｓ　ａｎｄ　ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄ　ａｗａｒｅｎｅｓｓ　ｅｘｐｌａｉｎ　ｏｎｌｙｐａｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｐｐａｒｅｎｔ　ｒｉｓｅ　ｉｎ　ａｕｔｉｓｍ．Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ　ａｒｅ　ｓｔｒｕｇｇｌｉｎｇｔｏ　ｅｘｐｌａｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｔ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７９（１１）：２２－２４．

［３］　王馨，杨文翰，静进，等．广州市幼儿园儿童孤独症谱系障碍患病率 和 相 关 因 素 ［Ｊ］．中 国 心 理 卫 生 杂 志，２０１１，２５（６）：４０１－４０８．

［４］　刘可智，梁雪梅，郭兰婷．儿童孤独症的遗传学研究进展［Ｊ］．实用儿科临床，２０１０，２５（２３）：１７６８－１７７０．

［５］　康颖，静进．孤独症的病因分子机制与遗传生物学研究进展［Ｊ］．中华行为医学与脑科学杂志，２０１０，１９（１０）：９５３－９５５．

［６］　Ｂａｒｏｎ－Ｃｏｈｅｎ　Ｓ，Ｋｎｉｃｋｍｅｙｅｒ　ＲＣ，Ｂｅｌｍｏｎｔｅ　ＭＫ．Ｓｅｘ　ｄｉｆｆｅｒ－ｅｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｅｘｐｌａｉｎｉｎｇａｕｔｉｓｍ［Ｊ］．Ｓｃｉ－ｅｎｃｅ，２００５，３１０：８１９－８２３．

［７］　Ｊｅｒｅｍｙ　ＶＷ，Ｒａｎｄｙ　ＤＢ．Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ　ｉｎ　ａｕｔｉｓｍ：ｌｅｖｅｒａｇｉｎｇ　ｇｅ－ｎｅｔｉｃ，ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ａｎｄ　ｍｏｄｅｌ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｅａｒｃｈ　ｆｏｒｎｅｗ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，３７（１）：１９６－２１２．

［８］　静进，刘步云．孤独症儿童饮食行为与营养问题［Ｊ］．中国实用儿科杂志，２０１１，２６（３）：１７１－１７３．

［９］　韦斌垣，黄飞，覃小田，等．利培酮在治疗孤独症儿童行为问题中的作用［Ｊ］．中国当代儿科杂志，２０１１，１３（３）：２１６－２１８．