孤独症谱系理论：孤独症谱系障碍神经学基础与治疗

来 源：中国儿童保健杂志2010年10月第18卷第10期

作 者：静进　(中山大学公共卫生学院妇幼系/附属三院儿童发育行为中心,广东广州　510080)

中图分类号:R749.94

文献标识码:C

关键词:　孤独症谱系障碍;神经学基础;发育行为障碍

基金项目:国家自然科学基金项目(30872130);广州市残联资助项目作者简介:静进(1959-),男,内蒙古人,教授,博士生导师,主要从事儿童临床心理研究。

文章编号:1008-6579(2010)10-0729-03

1　有关概念的理解

儿童发育行为障碍(developmental behaviordisorders)的涵义甚广,教育心理学角度主要涉及注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity dis-order, ADHD)、学习障碍(learning disorder, LD)以及孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASD)几大类。这些发育障碍病因几乎与生俱来,在发育过程中表现出各自的临床特征。脑科学积累性研究认为这几类疾病各自有相对独立的神经学基础,但LD与ADHD在临床上更多合并表现。

ASD是一种遗传生物缺陷疾病,发病率递增明显,发病与多个染色体的诸多基因变异有关,如新近报道2号染色体SLC25A12的过剩与患者额叶腹侧和梭状回神经通道异常关联,还有报道位于性染色体ASMT基因变异导致血液褪黑激素水平下降等。虽然ASD也有明显的读写障碍和数学障碍,但在分类上还是不同的疾病单元。笔者发现,一些高智商Asperger综合征表现智力结构的显著失衡,但可以适应普通教育和一般人际关系,甚可进入大学学习。智力结构失衡突出表现在有些患儿具有优异的视觉空间能力,而有些则表现卓越的言语能力,其学习障碍特点无法用孤独症的症状予以解释。提示ASD的阅读障碍到数学障碍是个疾病连续谱,在不同谱位上衍生出各自独特的学习模式。

ASD病谱非常宽泛,不同类型和发病程度上很可能存在着不同的起因和不同的问题,一些未知的环境因素对发病也可能起着某种诱导或“催化”作用。毋庸置疑,有些疾病的发病率正在人群中出现不明原因的增长,乳腺癌、前列腺癌和ASD只是其中的三种,这些疾病的增加可能与环境中的化学物质有关。正如Baron-Cohen所述:“目前已有133个基因被认为是与孤独症发病有关;深化工作须弄清这些基因相互之间是如何作用的以及它们与环境是如何相互作用的”。他认为,英国ASD患病率可能升至1/64,且每诊断出3例ASD患者,就可能会有两名ASD未被诊断,诊断与未诊断的比例高达3∶2。

2　ASD的神经学基础

较早的影像学研究发现孤独症小脑发育异常。继而有报道孤独症大脑杏仁核和尾状核容积增大,后者与其强迫行为、抵触改变和刻板重复动作关联密切。功能磁共振(fMRI)检测发现,正常儿童观察恐怖表情、方向知觉及面孔辨别时其杏仁核、侧顶叶及额叶前端区域激活明显,高功能孤独症则只表现额叶前端激活,但杏仁核未出现激活,而杏仁核的激活状态恰恰是与多种社会情感功能相关。一般认为,眶额叶皮层、杏仁核、梭状回、枕叶及颞叶皮质区域为“社会脑(social brain)”,人际交往基本要素之一是与对方产生情绪共鸣(亦称共感),其功能区位于脑右半球的眶回或眶额叶。ASD通常表现社会脑相关区域的低激活,这与所谓“共情(empathy)”功能缺陷有关,是ASD对事物态度上极少表现与对方产生“共同注意、共情和共同意图”的生物原因。基于此,Baron-Cohen提出了ASD极端男性化大脑理论(extreme male brain, EMB),认为ASD处于与系统化(帮助人认识非生命事物的系统)相关认知体系的最高端,但同时处于共情化(辨别情绪和思想,帮助人认识社会性事物的系统)相关能力的最底端。这两种能力在男女身上均存在,只是男性表现出更多系统化能力,而女性则表现出更多共情化能力。常见于ASD的狭隘兴趣特点,如关注细节、搜集物品、数学敏感、偏好机械等恰恰反映了男性大脑系统化的一个极端,因而相对缺乏共情能力,如目光接触、解读他人的想法、情感交流等。这对高功能ASD中何以男性占据多数是个合适的解释。

研究发现,对高功能孤独症做表情图刺激试验时,在表情信息处理上其激活的神经网络虽与对照组相似,但梭状回激活明显低于后者,且在楔前叶显示异常的激活,也未显现杏仁核的激活(对照组则明显激活),提示孤独症视认表情时依靠不同的神经机制,存在着一个不同于正常人的神经通路。另一受注目的神经核团是梭状回,辨认人物面孔图时正常人梭状回激活水平是同时被测ASD的四倍,在执行奖赏任务时正常被试双侧梭状回、前额叶皮层以及右侧脑岛被激活,而ASD则只有左梭状回前端、额叶皮层中上部出现激活;两者比较,在得到奖赏时对照组左侧梭状回激活水平明显高于ASD组。辨别母亲或陌生人面孔时,ASD组面孔识别中枢的激活水平较同测正常儿童低25%。在最新研究中,有人采用两个独立的脑fMRI系统研究了孤独症男性患者的脑功能。他们从影像中提取了大脑控制部分的扣带皮层反应的基本单位,其中大脑控制部分反映了人的想象与特征向量(自振)结合而产生的特定执行行为;结果发现,在人际交往中,个体自己作出决定(自我阶段)时也会引起同样的自振过程。继而,通过人际交流游戏发现,患者表现出扣带皮层自我反应向量的急剧减少,减少的程度在变化参数上与其症状的严重程度有关,说明扣带皮层自我反应的减少值可以客观地反映神经的“内在表型”。该项研

究有可能为定量评估孤独症提供参考方法。目前已了解,ASD存在明显的制定规划和执行计划功能上的障碍。这种现象可追溯到患儿早期模仿能力的缺陷,所谓“心理理论”能力(Theory ofMind, ToM)的获得也基于模仿的开始。ASD的早期模仿损伤可罹及以后一连串的情感分享、分享注意、假装游戏和ToM的发展,进而损害其更多的社交功能。ASD的社会功能损害的最初表现是无法获得ToM能力,并且有相应的神经学基础缺陷,而ToM能力在正常儿童2～ 3岁即可获得。目前还无法确定智力接近正常的ASD儿童是否发展出ToM能力,有些ASD儿童完全可能学会用其它策略来解决ToM任务,但在现实生活中依旧表现出严重的社会性缺陷,表明他们的ToM能力并没有真正发展。研究发现,位于大脑额叶腹侧的镜像神经元(mirrorneuron)的激活,使编码作用于物体并驱动对某个目的的行为,其关键功能在于把感知的执行功能转换成实践,亦可能将这种行为泛化到其他类似情景当中。如果镜像神经元发育不良,从外界获得执行计划的重要功能就难以建构。若干研究显示,ASD患者的镜像神经元系统在模仿动作时激活水平非常低下。由此看来,镜像神经元在人建构模仿能力方面起到关键和基础的作用,也可能承载着模仿的执行功能。

ASD的语言障碍被认为是语言中枢的功能缺陷所致。已明确,正常人在听人讲话时颞上回被激活,但对背景声音则不出现激活。实验发现,ASD儿童在听人讲话时颞上回激活水平明显低下或不被激活。理论上讲,Wernickes区负责处理的是一个句子当中个别单字的意义,而Broca区则负责对句子的理解。在理解语义过程中正常人的Broca区、额中上回和右侧小脑显示明显激活,而ASD则Bro-ca区的激活明显减少,左侧颞叶Wernickes区域的激活反而增加。这可以解释为何某些ASD儿童有优异能力来处理个别单字,但在理解一些复杂句子时却发生困难。研究还发现,ASD儿童大脑语言系统中各功能区域之间的连接较正常人弱,他们的枕顶区域的功能也比正常组激活低,说明其脑部整合功能存在缺陷,无法整合处理事件,难以想象出句子所描述的情景;尽管一些高功能ASD对数字、文字或是对某些事件的记忆极佳,但仍无法顺畅地与他人正常交往,因为社交需要大脑各功能区极复杂的整合。

在脑发育方面,有研究发现90%的2～ 4岁孤独症儿童脑容积较同龄儿童增大18%,反而在以后成长过程中其发育速度明显慢下来,脑皮层厚度到了青春期明显低于正常儿童,小脑蚓部第Ⅵ和Ⅶ小叶明显小于同龄正常儿童,其中还可划分出小脑蚓部缩小和扩大两类型。由此推测,神经发育主要为出生前神经元形成和轴索延伸,出生后突触与神经递质受体形成、神经元移行和凋亡(剪修)及轴索延伸两个过程。孤独症的发病是由于调控脑发育的基因异常使神经发育超出该过程,脑发育后期存留了过多神经元、轴索和突触的非线性相互作用的结果。总之,ASD的障碍并非是全方位的,随着其身心发育,更突出的表现是以社会认知为核心的能力滞后。

3　应关注的治疗相关问题

迄今ASD的治疗仍缺乏特异方法,目前盛行的各种矫治法各有优劣,良莠不齐,哪种方法均无法真正“治愈”ASD,大部分的目的是最大限度发挥患儿潜能,帮助儿童及其家庭更有效地应对病症。20世纪60～ 70年代关于孤独症觉醒状态的神经生理研究非常盛行。有人采用心率测定装置测定被试的自主神经节律,认为孤独症具有过度觉醒状态,这与其神经中枢的觉醒功能异常关联,探明这种过激觉醒状态的神经机制,有可能找到药物治疗的新线索。最近发现,催产素受体基因的变异可能导致ASD亲社会行为受损,还发现对ASD实施催产素治疗,可改善患者行为,他们在人物面孔识认和眼神判别课题上成绩有所提升。还有报道称给2.6～ 9.6岁孤独症患儿服用褪黑激素后症状得到改善。但这些研究还缺乏足够的循证依据,矛盾性结果也不少见。

如今,ASD矫治强调在脑功能区域建构旁侧通路来实现其代偿功能,根据不同年龄和疾病程度设立训练内容,尤其强调以社会认知和生活自理为目标的矫治训练内容。要使全社会和教育系统全面认识、接纳ASD仍面临着许多挑战与困难,其原因在于ASD症状和程度的多样性以及矫治训练的多重困难等。这就需要研制开发更多简便适宜,且容易为ASD患儿接受的训练方法。年幼患儿的矫治效果显然优于年长患儿,且与训练频度与强度呈正相关,说明年龄越小神经系统的可塑性和建构旁侧通路的可能性越大。因此,医疗保健机构有必要建立、健全早期筛查、早期甄别和早期干预系统,尽可能对患儿开展针对性的早期高频强化训练。专业医师对患儿家长(尤其是母亲)的长期咨询指导与心理支持也是治疗的重要组成部分,其效果会对ASD预后的好坏产生重要影响。对患儿进行长期的行为矫治(如结构化训练TEACCH)时应了解这三个特点:一是病状会随年龄增长而有所减轻;二是社会技能的改善在不同年龄患儿身上的表现不同;三是ASD始终存在着独特的认知特性。

ASD的核心问题是交流沟通障碍。但从治疗角度来看,他们还是具备一定程度的交流能力,只是无法将自己的感受传达给对方,不容易懂得对方的意思和自己用什么方式与对方沟通。笔者认为,ASD的大脑是“发育性障碍”而非“发育停滞”,随着身心发育和矫治训练患儿可以获得一些能力。正常儿童一般通过听觉获得最初的语言能力,3岁以后可通过绘图或实物获得概念,4岁以后可通过符号来学习语言。ASD早期即出现语言获得失败,但某些高功能患儿可以通过绘图或符号类中介建立语言能力,并且学习获得有限的适应能力。笔者发现,即便是典型孤独症,到了6岁也会表现出与养育者交流的欲望,也有探究熟悉的伙伴的意向,有些转归较好的高功能患儿,还能在学校有限地完成作业。青春期ASD儿童易合并各种情绪问题和表现违拗、反抗,家长要求增多时反而容易引起恐惧或暴怒发作,也可能出现抽动和强迫行为。

对众多ASD儿童而言,采取个体化教育训练极为重要,不同儿童,应采取不同策略和治疗目标,而非千篇一律地刻板实施某种方法,更须注意对治疗的期望值也应不同。如低功能儿童的治疗应强调消除伤害性行为,帮助患儿学习基本自理能力、对简单要求与规则的服从、基本社会情绪和行为以及对需要的沟通能力和适当的游戏能力等。指导家长时,要求避免两个极端,一是不要对预后抱有过高或不切合实际的期望,二是避免过度悲观与绝望。要强调儿童尽管进步缓慢,但要对每一点进步进行鼓励,且要了解自己的孩子是独一无二的,为他/她每一个进步都要感到欣慰。

对高功能的儿童而言,其预后一般取决于治疗开始的时间、训练质量和训练强度。若能够给予患儿早期高强度的干预训练,且在治疗早期儿童显示较快的进步则更容易接近正常水平;其目标除低功能中所述外,还应包括如何学会语言的流畅性,与同伴进行适当的互动,一般的社会适应性能力等。还要强调,父母是否全面积极地介入会对儿童的预后产生极重要的影响。另外,早期干预新项目的开发和以社区生活为基础的教育训练都有积极意义。

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