孤独症谱系理论：儿童孤独症谱系障碍研究进展及其诊断治疗

来 源：实用儿科临床杂志第25卷第23期2010年12月

作 者：静进

(中山大学公共卫生学院妇幼卫生系,广州510080)

ProgressinDiagnosisandTreatmentforChildrenwithAutisticSpectrum Disorders

JINGJin

(FacultyofMaternalandChildHealth,SchoolofPublicHealth,SunYat-SenUniversity,Guangzhou 510080,GuangdongProvince,China)

摘要:儿童孤独症谱系障碍(ASDs)是一种严重的生物缺陷性精神障碍,其发病率逐年递增,病因复杂且未阐明,至今尚缺乏特异性治疗方法。近年来世界各国对ASDs的研究投入剧增,并且在病因学探索、遗传生物学研究以及矫治训练等方面获得了一些令人瞩目的成果。现围绕ASDs的最新理论及相关研究成果,系统地介绍ASDs的生物学特征及其诊疗进展。

实用儿科临床杂志, 2010, 25(23): 1777- 1782

关键词:孤独症谱系障碍;遗传学;神经心理;诊断;治疗

中图分类号:R 729

文献标识码:A

文章编号: 1003- 515X(2010)23- 1777- 06

作者简介:静进,男,教授,博士学位,博士生导师,主持国家自然科学基金项目6项、省部级课题项目12项,获教育部科技进步三等奖1项、卫生部科研成果三等奖1项、广东省科技进步二等奖1项、宋庆龄儿科医学奖1项等,发表科研论文270多篇,主/参编卫生部规划教材(高校)9部和专著12部,任中华预防医学会儿少卫生委员会副主任、中华预防医学会儿童保健分会副主任、中国心理卫生协会理事、中国优生优育协会理事、国家卫生标准委员会委员等,《中国心理卫生杂志》《中国儿童保健杂志》《中国学校卫生杂志》副主编,《中华预防医学杂志》《中国实用儿科杂志》《临床儿科杂志》《中国循证儿科杂志》《中国妇幼保健杂志》《国际儿科学杂志》《华南预防医学杂志》编委,《中华儿科杂志》《中国当代儿科杂志》通信编委等,研究方向为注意缺陷多动性障碍、学习障碍、情绪障碍、孤独症等儿童神经心理特征及相关脑机制,电子信箱jingjin@mail.sysu.edu.cn。

儿童孤独症是一种严重的生物学缺陷性精神疾病,易导致患儿终生残疾。近年来,国外报道孤独症及相关谱系障碍发病率递增明显,迄今缺乏特异性生物学指标和治疗方法,给家庭和社会造成巨大负担,成为当今全世界面临的一个巨大的健康问题。2008年起,WHO将每年的4月2日设为国际孤独症日,是因为广泛性发育(PDD)成为近年来最受各界关注的一类严重的儿童精神疾病。许多发达国家乃至发展中国家政府、基金会、医学科研机构、大学等开始投入大量的人力物力,开展了PDD的基础与临床研究。

1　概念及其沿革[1-2]

儿童孤独症又称自闭症,是一种以语言障碍、社交障碍和刻板狭小兴趣取向为特征的PDD,但目前学界倾向于使用孤独症谱系障碍(ASDs)一称。对孤独症的最早描述可追溯到早先的民间故事,学术性记载则由著名的阿拜伦“野生儿(wildboy)”故事开始算起(Itard,1894年)。Kraepelin(1896年)报道3.5%的早发性痴呆发病于10岁前,可谓开启了儿童精神病学的先河。进而,1906年DeSanctis报道了早发性痴呆病例;1908年Heller报道了首例儿童瓦解性精神障碍(CDD);1911年Bleuler确立了分裂症的概念,并认为约5%的分裂症患者在童年期发病;1933年Potter报道了以精神分裂症命名的儿童病例。如今再分析这些文献,发现其中可能就包含了儿童孤独症病例。 1943年,Kanner首次在其“情绪接触性孤独样障碍”一文中描述了孤独症,并将其由儿童精神分裂症分离开来。 1944年Asper-ger在“孤独样精神病质”中描述了具有一定语言功能的性格奇特偏异类型的孤独样病例,后来被称为Asperger综合征(AS)。

随着研究的深入,有关病因说几经较大变迁,起初认为孤独症是一种严重的情绪障碍,并尝试用游戏疗法和分析疗法治疗,具有代表性的是Bettelhaim于1967年出版的《空虚的城堡》一书。同时代,以Rutter为首的伦敦大学研究小组历经15a对孤独症的随访研究,引导了世界范围对孤独症的研究方向,1970年以来陆续发表了里程碑式的系列论文。Kolvin等自1971年起,对儿童精神分裂症和孤独症进行了较彻底的比较研究,阐明二者是完全不同的独立疾病。Lotter于1960年代在伦敦近郊进行了流行病学调查,得出孤独症的发病率为0.04%,其权威性一直持续到20世纪末,并逐渐揭示了孤独症是一种发育障碍性疾病,其病因为先天性认知障碍,尤其是语言障碍。当时并不认为孤独症的核心问题是社会认知障碍,而是先天性认知障碍为基础的语言交流障碍,社会认知障碍只是继发问题。 1977年Lovaas出版了《孤独症的言语》一书,通过以行为疗法为基础的语言治疗干预孤独症,进而建立了一个每周42h的语言训练体系,迅速扩及世界范围。可以说,20世纪90年代,成了以Lovaas的语言治疗为标志的孤独症矫治实践时代。

语言认知障碍说历经十几年,继而由Rutter等的研究所修正;1975- 1977年Rutter的团队对孤独症和语言发育障碍进行比较研究,发表的论文称二者是完全不同的疾病单元,语言发育障碍并不导致孤独症样的社会性障碍,孤独症的社会性障碍是独立于语言障碍存在的特性,并于1980年再次阐明社会性障碍才是孤独症的核心问题。Bemporad(1979年)的一篇论文则介绍了一位叫Jerry的正常成人,他4岁时被Kanner诊断为孤独症,其个人回忆向世人展示了他的童年期奇特感受,为揭示孤独症的迷样内心世界提供了重要线索。

1981年Wing翻译和介绍有关AS的论文发表。由此,人们逐渐认识到一组处于孤独症边缘状态的,以社会性障碍为核心症状的高功能PDD群体。 1985年,Baron-Cohen的心理理论theoryofmind,TOM)论文发表,同期Ritvo的遗传学方面的报道和Bouman的病理解剖报道都具有里程碑意义,如Bouman发现,孤独症成人的脑内包括杏仁核在内的边缘系统形态异常。 1986年Grandin出版了《我,一个孤独症的降生》,文中表述了高功能PDD认知方面的某些特征。自此,对孤独症的研究逐向高功能PDD,尤其是高智商PDD群体方向进展。随后,AS分别被国际疾病分类标准第10版(ICD- 10)和美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM -Ⅳ)所载录,同属于PDD范畴。

在我国,最初由陶国泰于1982年报道了孤独症病例。20世纪末,尽管陆续有研究报道出现,但涉及的范围分散,且发表的论文数量少。进入21世纪以来,有关孤独症的报道日趋增多,结构化教育、分析行为疗法、关系型发展干预等训练方法相继被引进和介绍,国内各地相继出现了许多民间孤独症康复治疗机构。近年来,高校和研究机构对高功能PDD的关注与报道增多,其他相关机构的介入亦多了起来。一系列相关研究揭示,孤独症是遗传因素如多种易感基因和环境复杂因素共同作用而导致的,其遗传特性很难用孟德尔遗传模式来解释,这似乎与近年来有关PDD发病率在递增的观点存在关联。甚至个别报道称所有ASDs的发病率可能高达2%,超过了Lotter时代的50倍。

2　流行病学资料

直到20世纪80年代,学术界一直认为孤独症是一种罕见的生物学缺陷性疾病,发病率为3/万～ 4/万。随着对高功能孤独症及AS的认识提高,以及诊断命名与诊断标准的改变,PDD发病率报道逐年增高。由于孤独症发病机制的复杂性,使得流行病学方面的研究在设计和实施上面临巨大困难,因此各国和各研究团队所报道数据之间的差距很大;值得强调的是,只有通过自然实验建立标准化队列分析才可获得可信度高的发病率数据[3]。目前的流行病学资料大多认为,典型孤独症的发病率为1.0‰ ～ 1.5‰,而ASDs则达6‰,个别报道甚至达1.5%～2.0%,美国疾病控制中心的最近的一项调查估计,在每150名美国儿童中就有1例患有ASDs及相关疾病,包括AS和未特定分类的PDD,男女比例为(4～ 8):1。理论分布认为,智商在70分以上的高功能PDD(包括高功能孤独症和AS)约占总体患者的1/2以上,典型孤独症的比例或发病率可能仍同于从前。

3　病因机制研究进展

症状的多样性和对症状聚类研究表明,孤独症不仅仅是一个独立病因疾病,而是由不同的变异型所组成的集合体,各型均有其自身特征,或许还有各自致病原因。至今,尚无法识别出有生物学意义的亚群,故无法进行分层研究,也限制了对其病因的深入研究。

3.1　遗传[4-7]　大量研究认为,孤独症的发病存在明显的遗传学特质,但不排除表型的复杂性和种族差异。研究报道孤独症的单卵双生子同病率为82%,双卵双生子同病率为10%。孤独症同胞患病率为3%～ 5%,远高于一般群体,有家族聚集现象。脆性X染色体综合征、结节性硬化、苯丙酮尿症及Rett综合征(RS)伴有明显的孤独症症状,也表明孤独症具有遗传性。可能与孤独症相关的候选基因最近被陆续报道,推测这些基因的突变或缺损导致了早期胎儿中枢神经系统发育异常。孤独症为多基因遗传可能性较大,研究表明多达133个基因变异与孤独症发病相关。较具代表性的有Reelin(RELN)基因(7q22.1)、同源型基因(homeoboxA-1,HoxA 1)(7q15.2)、engrailed2(EN 2)基因(7q. 36)、15号染色体多个基因、5-羟色胺(5-HT)相关基因、催产素受体基因(3q25.3)、染色体16p11.2基因、neurexin1(NRXN 1)基因(2q16.3)等的缺损、失衡或错位。研究还指出,脆性X染色体综合征是孤独症和智力低下最普遍的遗传病因,它是由一种名为脆性X智力迟钝蛋白的基因缺失导致,推测这一缺陷能阻止大脑中的蛋白质合成。目前研究试图证明,脆性X智力迟钝蛋白的缺失会使刺激蛋白合成的基因mGluR 5不受控制。实验证明,减少实验鼠中mGluR 5的数量有助于减轻由其他重要蛋白缺失引起的变态症状,如减少癫发作次数。尽管研究是利用基因工程减少实验鼠的mGluR 5数量,但研究为通过某种药物来治疗人类的孤独症带来了希望。据称这种药物将很快进入试验阶段。研究至少说明脆性X染色体综合征通过母亲的基因传给男性下一代,遗传概率是1/4 000,后代很可能患注意缺陷多动障碍或易患孤独症。

另一代表性研究发现了几个与ASDs相关的基因变异。这几个基因变异都指向第5对染色体上的2个特定基因。这2个基因控制某些蛋白质的生成,而这些蛋白质的作用是帮助细胞互相黏附,使神经连接正常。其中的一个变异较常见,与CDH 10基因有关。这种变异出现在65%以上的孤独症病例中。认为一旦这个基因变异得到修复,就可减少15%的患病例数。另外,Weiss等[8]发现,一种叫contactin 4的基因调控神经轴突发育。他们对来自81个家庭的92例患者与560名健康人进行完整的基因组分析,发现3例患者的contactin 4基因不完整,DNA片断出现缺损。哈佛大学的学者发现,人类染色体16p11.2区域重复发生的小片段异常,导致孤独症发病风险急剧增高,此段区域包含25个基因,该成果可能将应用于新生儿的孤独症筛查和产前诊断。

3.2　大脑发育异常[9]　孤独症合并癫比率较高,1/2以上患儿有脑电图异常。其神经心理损害包括语言智力、选择注意、记忆、执行功能等,提示其大脑皮质及皮质下多部位受到影响。低功能患儿表现为基本记忆功能损害,罹患部位与大脑中颞叶有关。高功能患儿语用学功能损害,提示涉及较高级皮质的中枢功能缺陷。研究显示,患儿早期就经历大脑发育的异常,起初患儿的头部比同龄健康儿童略小些,6～ 14个月时其头部经历异常快速的生长,认为这与神经元发育上发生“错误剪修”有关。较早研究还提示,孤独症患者小脑及边缘系统存在结构和功能的异常。另外,孤独症患儿存在明显的社会与表情认知缺陷,这与右脑眶额叶、镜像神经元(mirrorneu-ron)和梭状回以及杏仁核等部位功能损害有关。研究发现,神经干细胞发育障碍与孤独症发病有关,神经干细胞缺乏肌细胞增强子2C(MEF2C)的小鼠具有较小的大脑、更少的神经细胞,并表现出与RS相似的行为,如焦虑、认知功能下降和爪紧抓。此外,还有社会脑功能障碍、TOM缺陷说、执行功能缺陷、中央凝聚功能障碍等理论颇受学者们的推崇。社会脑一般指大脑新皮质,Brothers认为,社会认知的神经网络包括眶前额叶皮质、颞上回以及杏仁复合体等;承担信息的二极处理中枢还包括右侧顶叶、基底神经核、侧顶枕叶联合区等部位。而相貌识认则由较为特定的梭状回、杏仁复合体以及颞上回来执行,视觉中枢延线上存在专门的“梭状回面孔识认区”。对孤独症和AS患者以及健康人进行TOM测试,并行脑功能磁共振(fMRI)检测,发现左前额叶下回以及Brodmann8、9区被激活,说明该区域与解读他人隐喻、幽默和推测功能有关,患者的社会脑功能普遍低下。

Chiu等[7]通过2例独立的脑fMRI研究了孤独症男性患者的神经活动,结果发现,当与他人交流时,患者表现出扣带皮质自我反应的急剧减少,减少的程度在变化参数上与患者症状的严重程度有关,说明扣带皮质自我反应的减少值可以客观地反映神经的“内在表型”。因为在人际交往中,个体作出决定时会引起同样的自振过程,该研究成果可能为定量评估孤独症提供参考方法。

3.3　神经心理机制[10]　孤独症在表情认知、共享注意、共同意图方面较具有特异性缺陷。研究发现,患儿在面孔识认测试中对对象的表情、性别、五官的整体知觉、嘴动的判断异于健康儿童,他们对面孔及表情的信号提取更倾向关注非特异性标志,如耳环、帽子、眼镜、孤立的五官细节等。fMRI扫描发现,相关激活区域主要是大脑梭状回和侧副沟。表情是表现人情绪活动、意图、人际沟通意愿的重要线索,与之相关的主要中枢为杏仁核、尾状核、基底神经核以及临近的边缘系统,尤其与愤怒、不快等情绪活动密切关联。孤独症的这些部位激活状态异于健康人。可能的解释是,健康儿童随着自我意识的成熟、分化和表现出相应的情感以及情感判断能力,并根据环境刺激来学习和认识他人的情感活动;孤独症则因这些神经部位的发育异常,而无法分化复杂的社会情感,亦无法学习和获得认识他人情感的机会。位于大脑右半球眶额叶或眶回存在的镜像神经元(亦称F5区)在模仿对象的动作和表情时特异地被激活,而孤独症在特定刺激下该区域的激活明显低于健康人,这是导致他们缺乏模仿、情感分享、分享注意以及假装游戏的主要生物学基础。孤独症的镜像神经元发育不良,导致从外界学习和获得执行功能、计划行动受阻,从而丧失目的行为的构建。

3.4　其他　研究提示,先天性宫内风疹病毒感染、巨细胞病毒感染、父母高年龄生育可能与孤独症发病有关。也有研究发现,孤独症儿童自身免疫性疾病发生率较高,T淋巴细胞亚群也与健康儿童有差别,提示孤独症与免疫系统异常有关。曾有报道,接种麻疹、风疹、腮腺炎三联疫苗(MMR)与孤独症发病有关,但已被否定。但由此引出MMR所含汞成分引起易感个体的慢性中毒,导致大

脑发育障碍的假说。

4　临床特征

4.1　语言交流障碍　语言障碍表现多种形式,多数患儿语言发育落后,直至2～ 3岁仍然不会说话。有些患儿可出现正常语言发育,其后出现语言倒退,词汇急剧减少。部分患儿虽会说话,但不会进行语言交流,表现重复刻板语言或自言自语,词汇内容单调、语调平僵、内容奇特、难以理解,表现为“镜像言语”,类似鹦鹉学舌,通常不能正确运用“你、我、他”等人称代词。

4.2　社会交流障碍　是该症的核心症状,患儿独自玩耍和独自发呆,听力正常却对他人的呼唤和指令常充耳不闻;缺乏与他人的交流,缺乏与人目光对视,不愿或不懂与其他小孩一起玩,不参与合作性游戏。通常不怕陌生人,与父母之间缺乏安全依恋关系,对母亲的离开无动于衷、缺乏分离焦虑。不能用语言和眼神表达需求,常牵拉大人的手指示自己要的东西;形体语言同样落后,极少用点头、摇头表示同意或拒绝。

4.3　狭隘的兴趣和重复刻板行为　患儿对健康儿童喜爱的活动和游戏通常不感兴趣,却对某些物件或活动表现超乎寻常的兴趣,并由此重复刻板行为动作,如不停地旋转或着迷般地观察旋转物体、闻物品、嗅别人、玩弄电器开关、来回奔走、排列玩具或积木、舞动双手、反复看电视广告或天气预报、不停地开关门、爱听某一首或几首音乐。几种刻板行为可同时出现,但并非一成不变,后期可能与强迫行为或动作成为连续体。

4.4　智力异常　大约80%患儿智力落后,50%患儿智商低于50分。20%的患儿智力正常或偏异超常,故又称高功能孤独症。患儿在智力测验中表现的模式是,言语分测验分数相对低、操作分测验分数相对高,语言智商越低,其预后越差。约5%的患儿表现孤立而非凡的才能,如很强的记忆力、计算、智力拼图、音乐或美术等。他们在图像思维上表现卓越,但极少具备抽象逻辑思维,犹如摄像机一样记住事物内容。

4.5　感知觉异常　大部分患儿存在感觉异常,对某些声音特别敏感、恐惧或喜好,恐惧发作时难于被安抚,不喜欢被人拥抱或触摸,对打针、跌倒疼痛感觉迟钝,认物时不能整体把握和理解对象,更喜欢关注对象的非特征性和不重要的信息。

4.6　认知缺陷　存在2种基本认知缺陷:(1)处理社会情感信息的特异性缺陷;(2)信息处理、计划和注意力方面的缺陷。患儿通常不会做想象游戏,不会扮演假设对象,缺乏模仿或模拟性游戏。TOM能力缺陷导致无法认知和理解他人的心理状态,不能判断和揣摩对方在想什么,有什么意图,有什么计划,话语的隐喻。患儿心理化(mentalization)发展缺陷,导致他们内心推测能力落后。

其次,存在执行功能(executivefunction)缺陷,因此在从事有计划的行动、维持任务操作、自我监督、活动间灵活过度、解决问题等高级认知功能上有质的缺陷。个别高功能患儿可能表现某些方面的特殊才能,所谓“白痴学者”型。

4.7　其他　患儿普遍多动和注意力不集中,易被误诊为多动症。还常见发脾气、尖叫、攻击和自伤等行为。自伤行为主要表现为撞头、咬手、抓挠、摩擦等,若不制止则容易引致创伤性伤害。另外,患儿体格和面容多正常,甚至长得秀气漂亮,皮肤白皙。个别患儿面部不对称,约20%患儿头围大于正常值。

4.8　早发症状　照料困难者居多。婴儿期部分表现为睡眠少、好尖叫,只有在童车里推着走、被抛着玩、听音乐或其他节奏感强的声音时可安静下来。还表现为倔强、不愿被拥抱,或拥抱时不能与母亲身体贴近,洗澡和穿衣时挣扎、反抗。也有的表现特别安静,整天不声不响地躺着,不在乎父母的来去,即使饿了或不舒服也无表示,循环在童车里摇晃或撞头,对发光的物体、旋转的风扇和车轮子等感兴趣。出生7～ 8个月时分不清亲人和陌生人,什么人拥抱都一样。常回避眼对视,忽视周围人包括父母存在。他们对父母的关注和爱抚无动于衷,情感反应稀少。会走路后不愿与小朋友在一起,独自一人自得其乐。

4.9　合并症　除主要合并智力低下外,多合并癫,且脑电图异常率高。也可合并抽动障碍和Tourette综合征。有些患儿合并反复哮喘发作,也有腹泻、呕吐等肠胃症状。年龄稍大患儿合并抑郁障碍较多,此外还可伴强迫性障碍、恐怖症、广泛性焦虑障碍以及惊恐障碍等。高功能孤独症或AS儿童青春期可能合并品行问题、青少年违法和反社会人格障碍等。

5　诊断及鉴别诊断[2,11]

5.1　诊断　早期诊断和早期治疗对患儿的预后有极重要影响,干预介入越早效果越好,否则相反。儿童早期可疑迹象利于早期诊断,这有赖于父母对有关知识的认识和了解,因此国民和专业人员的健康教育是重要措施之一。目前临床诊断主要依据DSM -Ⅳ标准结合行为量表评估进行,见表1;美国制定的“孤独症诊断标准修订版(ADI-R)”较具权威性,已为国际组织认可并由多个国家和研究团队使用,适用于18个月至成人的孤独症诊断,该表由90个问卷条目和“人际关系质的异常”、“意志表达质的异常”和“刻板局限的行为模式” 3个维度构成。因版权问题,目前国内尚未引进和修订[1]。其他常用量表有孤独症行为筛查量表(Autism BehaviorChecklist,ABC)和儿童孤独症等级评定量表(ChildhoodAutism Ra-tingScale,CARS),ABC量表为家长评定量表,共57个项目4级评分,达53分疑诊,67分确诊;CARS量表为医师评定量表,共15个项目4级评分,总分大于30分可诊断孤独症。

表1　DSM -Ⅳ孤独症诊断标准

包括下述1、2、3中的6项以上,至少有2项是1中的,2、3中至少各1项

1.社会交往有质的缺损,表现为至少下列之二:(1)、(5)、(6)非言语性交流行为的应用有显著缺损,如眼神交流、面部表情、躯体姿态、社交手势等方面;(2)与相似年龄儿童缺乏应有的同伴样关系;(3)缺乏自发地寻求与分享乐趣或成绩的机会,如不会显示、携带、或指出感兴趣的物品或对象;(4)缺乏社交或感情的相互关系。

2.言语交流有质的缺损,表现为至少下列之一:(1)口语发育延迟或缺如,并不伴有以其他交流方式来代替或补偿的企图,如手势或姿态;(2)虽有足够的言语能力,但不能与他人开始或维持一段交谈;(3)刻板地重复一些言语或言语奇怪;(4)缺乏各种自发的儿童假扮游戏或社交性游戏活动。

3.重复刻板的有限的行为、兴趣和活动,表现为至少下列之一:(1)沉湎于某一种或几种刻板的有限的兴趣,而其注意集中的程度却异乎寻常;(2)固执于某些特殊的没有实际价值的常规行为或仪式动作;(3)刻板重复的装相行为,如手指扑动或扭转、复杂的全身动作等;(4)持久地沉湎于物体的部件。

5.2　其他类型

5.2.1　AS　由奥地利精神病学家Asperger 1944年首先报道。其发病率高于典型孤独症,但预后较后者好,男性多于女性,男女比例为(6～ 8):1。该症是否归于高功能孤独症,或是否为一种社会行为谱的边缘状态,目前仍有争议。患儿基本可正常上学,并在社会主流中生活,有些天资好的AS可能会发展为某方面的优秀人才。主要表现为社会交往缺陷,偏于离群、孤立,接触他人方式异常或奇特,在他人看来显得“古怪”。语言发育大致正常,但在社交性沟通和表现形式上异常,如韵律差、语调平淡、缺乏抑扬顿挫、话题松散、离题、喋喋不休或长篇大论,内容多为个人感兴趣和范围狭窄的话题。同时多伴狭隘兴趣模式和行为方式,自幼对天文、地理、历史、数学、物理、生物、恐龙或机械类等学科知识着迷,主动记忆和积累许多相关知识。幼年易被父母视为“早慧”或“天才儿童”。好动和注意力不集中,服从指令差,讨厌朗读、书写和上体育课,易与注意缺陷多动障碍(ADHD)相混。通常行为幼稚、缺乏与年龄相适的羞耻感或道德感。个别儿童表现手眼协调不良、动作笨拙、会走路后经常磕绊跌倒、步态僵化、姿势古怪。临床无特异治疗方法,轻者无需干预矫治。

5.2.2　RS　该症最初由Rett所报道,属于X染色体显性遗传病,是一种严重的神经系统发育障碍,主要见于女孩,发病率为0.67/万～ 1/万,99.5%为散发,0.5%为家族遗传性。其病因为X染色体q28区的MeCP-2基因突变,目前已经发现多种突变类型,包括碱基插入、碱基置换导致的无义突变等,不同类型的突变与症状严重性有关。通常6～ 24个月起病,病程分为4个阶段为,(1)早期起病停滞阶段(6～ 18个月):头围生长减速或停滞,大脑比健康儿童小12%～ 34%;(2)快速倒退阶段(1～ 4岁):表现孤独症样行为,语言功能丧失、对人和周围环境失去兴趣、智力倒退、过度换气,手无目的刻板动作,如扭动、拍手、“搓手”或“洗手”样动作;(3)假性停滞阶段(3～ 8岁):症状相对稳定,表现严重智力低下和身体姿势异常;(4)晚期运动衰退阶段(5～ 15岁):躯干运动性共济失调和失用,脊柱侧突和后突,重症儿童出现强直状态,多数病例伴癫发作。第2阶段易与孤独症混淆,但在第3、4阶段表现的运动系症状和体征,可予鉴别。

5.2.3　CDD　由Heller于1930年报道,故又称Heller病或婴儿痴呆。2岁前发育正常,3～ 4岁起发病,表现为语言、社交、游戏和适应能力迅速倒退,大小便失禁等,其症状、损害程度和神经学缺陷非常类似孤独症,差别是有一个正常发育时期,有发病年龄阶段,故又称为退化性孤独症,预后较原发性孤独症差。

5.2.4　PDD未注明　也称非典型孤独症,其数量可能多于典型病例。在很多表现方面符合各类PDD,但是却达不到诊断标准。这一诊断可能包括了轻型病例和不典型病例,原因是发病年龄较晚、症状不典型,诊断界线下或以上都有。

孤独症需与以下疾病相鉴别:(1)特殊性语言发育延迟;(2)精神发育迟滞;(3)儿童精神分裂症;(4)选择性缄默症;(5)强迫症;(6)其他:脆性X染色体综合征、结节性硬化、未恰当治疗的苯丙酮尿症、威廉姆斯综合征等。

6　治疗和预后[2,11]

目前无特异治疗方法,世界各国研发派生出诸多矫治训练方法,其疗效不一,有的缺乏循证依据,争议颇多。治疗体系倾向于根据患儿不同年龄和症状特点,采取针对性的灵活多样的综合治疗干预,可获得满意的效果。传统临床治疗主要采用教育训练和药物为辅的办法。

6.1　结构化教育(treatmentand education ofautisticand related communication handicapped children,TEACCH)　内容包括模仿、粗细运动、知觉能力、认知、手眼协调、语言理解和表达、生活自理、社交以及情绪情感等方面。治疗师通过语言、身体姿势、提示、标签、图表、文字等方法增进儿童对训练内容的理解和掌握;同时运用行为强化原理和其他行为矫正技术帮助儿童克服异常行为,增加良好行为。课程可在专业机构开展,也可在家庭中开展。

6.2　应用行为分析疗法(applied behavioralanalysis,ABA)　采用行为塑造原理,以正性强化为主促进患儿各项能力发展。其核心部分是任务分解技术(discretetrial·1781·therapy,DTT),包括4个步骤:治疗师发出指令、儿童的反应、对儿童反应的应答、停顿。其结构是(1)任务分析与分解;(2)分解任务强化训练,在一定的时间内只进行某分解任务的训练;(3)奖励(正性强化)任务的完成,每完成一个分解任务都必须给予强化,强化物主要是食品、玩具和口头或身体姿势表扬,强化随着进步逐渐隐退;(4)提示(prompt)和提示渐隐(fade),根据儿童的发展情况给予不同程度的提示或帮助,随着所学内容的熟练又逐渐减少提示和帮助;(5)间歇(intertrialinterval),在2个分解任务训练之间需要短暂的休息。训练要保证具有一定强度,每周20～ 40h,每天1～ 3次,每次3h。此外,还有地板时间方法(floortime)、社交故事、图片互换法(pictureexchangecommunicationsystem,PECS)、关系型发展干预(relationship developmentintervention,RDI)、感觉统合训练、听觉统合训练、排毒治疗等。在日本亦有学者开展海豚治疗法,疗效不确定。

6.3　药物治疗　迄今尚无特异治疗药物,但一些药物可控制或减缓患儿某些问题行为。利司培酮可减轻攻击、多动和刻板行为;选择性5-HT再摄入抑制剂(SSRIs)可减缓情绪抑郁和重复刻板行为;哌甲酯可缓解患儿的多动与冲动;抗痉挛药物(如地帕可酯)目前正在进行临床实验,可用于患儿攻击行为。至于大剂量维生素B6加镁制剂虽应用较广泛,但疗效和作用机制尚不清楚。最近,Zimmerman等通过研究30例孤独症儿童后发现,发热会使其中超过80%的患儿症状得到短暂的好转。因此认为,这一发现有助于理解孤独症儿童大脑的运转情况,并在将来有可能帮助找到治疗的方法[12]。

典型孤独症在学龄期前多见,学龄期后部分患儿可对父母产生有限的依恋和一定的社会性反应;语言技能也可得到一定发展,但仍明显偏异。自伤和其他行为问题更为常见,且可能变得更难处理。至少年期,少数患儿症状改善,另一部分则行为退化。智力严重低下的患儿,可能会出现癫发作,至成年期,很多患者处于严重功能缺陷状态。

高功能患儿可在学习和职业上取得一定的成就,或可在某些学科领域获得突出成就(占5%～ 17%),但仍保留人际交往方面的困难。总之,孤独症呈现慢性病程,多数患儿(占61%～ 74%)的结局不良,需长期照管。

参考文献:

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