孤独症谱系理论：6 ～ 18 岁孤独症患者的静息态脑功能连接强度的功能磁共振成像研究

来 源：中国心理卫生杂志 2018 年 第 32 卷 第 11 期3

作 者：刘静然 曹庆久 刘靖 李雪 郭延庆 周娱菁 王慧 杨柳 梅婷 吉兆正 徐凌子 汤欣舟

( 北京大学精神卫生研究所，北京大学第六医院，卫生部精神卫生学重点实验室 ( 北京大学) ，国家精神心理疾病临床医学研究中心 ( 北京大学第六医院) ，北京 100191

通信作者: 刘靖 ljyuch@ 163. com; 李雪 lixue@ bjmu. edu. cn)

【摘 要】目的: 探讨 6 ～ 18 岁孤独症患者静息态脑功能连接的异常及其与孤独症症状的相关性。方法: 纳入 22 例 6 ～ 18 岁符合美国精神障碍诊断与统计手册第 4 版孤独症诊断标准的患者，以及年龄、性别、智商、头动参数匹配的 19 例正常对照，采集静息态功能磁共振成像的数据，以功能连接强度 ( FCS)作为测量指标，计算全脑 FCS 值、局部 FCS 值及远程 FCS 值。采用孤独症诊断访谈量表 － 修订版 ( ADI-Ｒ) 评定孤独症核心症状; 采用偏相关分析方法分析差异脑区 FCS 值与 ADI-Ｒ 分值的相关性。结果: 孤独症组的左颞下回及左梭状回局部 FCS 值高于正常对照 ( 校正后 P ＜ 0. 05) ; 孤独症组的左颞下回及左梭状回局部 FCS 值与 ADI-Ｒ 中刻板、局限、重复的兴趣与行为项目评分呈正相关 ( r = 0. 69 P ＜ 0. 05) 。结论:6 ～ 18 岁孤独症患者存在左颞下回及左梭状回局部功能连接异常，上述脑区异常可能参与孤独症的病理机制，与孤独症患者的局限兴趣及刻板重复行为相关。

【关键词】 孤独症; 静息态功能磁共振; 功能连接强度; 颞下回; 梭状回

中图分类号: Ｒ749. 94，Ｒ445. 2

文献标识码: A

文章编号: 1000 － 6729 ( 2018) 011 － 0933 － 06

doi: 10. 3969 / j. issn. 1000 － 6729. 2018. 11. 009

( 中国心理卫生杂志，2018，32 ( 11) : 933 － 938. )

Functional magnetic resonance imaging study on functional connectivity strength ofbrain in resting-state in patients with autism aged 6 － 18 years old

LIU Jingran，CAO Qingjiu，LIU Jing，LI Xue，GUO Yanqing，ZHOU Yujing，WANG Hui，YANG Liu，M EI Ting，JI Zhaozheng，XU Lingzi，TANG Xinzhou

Peking University Institute of M ental Health，Peking University Sixth Hospital，Key Laboratory of M ental Health，M inistry ofHealth( Peking University ) ，National Clinical Ｒesearch Center for M ental Disorders ( Peking University Sixth Hospital) ，Beijing100191，China

Corresponding authors: LIU Jing，ljyuch@ 163. com; LI Xue，lixue@ bjmu. edu. cn

【Abstract】Objective: To explore the abnormal functional connectivity of brain in resting-state and to ana-lyze the relation betw een the abnormalities of functional connectivity of brain and symptoms of autism in patientsw ith autism aged 6 － 18 years old. Methods: Tw enty-tw o patients w ith autism and 19 age，sex，intelligent quo-tient and frame w ise displacement matched normal controls w ere enrolled. The patients met the diagnostic criteria ofautism of the Diagnostic and Statistical M anual of M ental Disorders，Fourth Edition ( DSM -IV) . Functional con-nectivity strength ( FCS) w as used to analyze functional connectivity of brain in the resting-state function magneticresonance imaging ( f M ＲI) . The global FCS value，local FCS value and distant FCS value of brain w as calculat-ed. The Autism Diagnostic Interview -Ｒevised ( ADI-Ｒ) w as used to evaluate the core symptoms of autism. Partialcorrelative analysis w as performed to examine correlation betw een FCS value of abnormal brain region and ADI-Ｒscores. Ｒesults: Compared w ith normal controls，patients w ith autism aged 6 － 18 years old exhibited higher localFCS value at left inferior temporal gyrus and left fusiform gyrus ( P ＜ 0. 05，corrected) . In patients w ith autism ，the local FCS value of left inferior temporal gyrus and left fusiform gyrus w as positively correlated w ith the scoresof restricted and stereotyped behaviors in AＲI-Ｒ ( r = 0. 69，P ＜ 0. 05 ) . Conclusion: The local functional con-nectivity of left inferior temporal gyrus and left fusiform gyrus is abnormal and related w ith restrictive interest andstereotyped and repetitive behaviors in patients w ith autism aged 6 － 18 years old. The left inferior temporal gyrusand left fusiform gyrus may be significant for pathological mechanism of autism.

【Key words 】 autism; resting-state functional magnetic resonance imaging; functional connectivitystrength; inferior temporal gyrus; fusiform gyrus

( Chin Ment Health J，2018，32 ( 11) : 933 － 938. )

孤独症是起病于婴幼儿时期的神经发育障碍性疾病，是广泛性发育障碍中的典型代表，以社会交往障碍、交流障碍以及局限性的兴趣和刻板重复的行为模式［1］为核心症状。孤独症患病率逐年升高，包含孤独症在内的孤独症谱系障碍 ( autism spec-trum disorder，ASD ) 患病率已达 1 /68［2］，严重损害患者的社会功能，给家庭和社会带来沉重负担。目前，孤独症病因及发病机制尚不明确，静息态功能磁共振成像 ( functional magnetic resonance ima-ging ，f M ＲI) 研究提示孤独症患者的脑功能连接存在异常，但既往国外研究结果［3-4］尚不一致，故进一步研探讨孤独症患者脑功能连接的异常非常必 要。 功 能 连 接 强 度 ( functional connectivitystrength，FCS) 是基于图论分析的一种方法，能在数据驱动下检测全脑功能连接水平，既可以基于体素水平分析，又能从局部连接和远程连接的角度进一步反映全脑功能连接水平［5］，并具有一定的生理学基础［6］和良好的稳定性［7］，故在脑发育［8］、脑疾病［9］病因及发病机制研究中已日益广泛应用。但在孤独症领域，目前国外有关孤独症患者FCS的研究较少，且多为孤独症成人的研究，国内尚无孤独症患者 FCS 研究报道，故本研究采用 FCS 为测量指标，以 6 ～ 18 岁的孤独症儿童青少年为研究对象，探讨孤独症患者脑功能连接异常，并探讨异常脑区与孤独症核心症状之间的相关性，为深入理解孤独症的病理机制提供依据。

1 对象与方法

1. 1

对象

磁共振成像所获得的资料为大脑每个体素的信号强度值，属于计量资料，为比较两组是否有差异，采用双侧检验，根据以下样本量计算公式［10］计算:n1 = n2 = 2* ［( Zα /2+ Zβ) σ］ 2 /δ2其中 n1、n2 为两组样本量，Zα /2、Zβ各为 α/2、β 对应的标准正态分布值，σ 为总体标准差，用两组样本标准差进行估计。δ 为两组数值变量均值之差。根据预试验计算两组左颞下回及左梭状回局部 FCS 值，其中孤独症组均值为 － 0. 286，标准差为 0. 606，正常对照组均值为 － 0. 834，标准差为 0. 392。命 I 类错误的概率 α = 0. 05，II 类错误的概率 β = 0. 20。最终估算两组至少各需要 14 例样本。考虑影像学研究样本量计算尚有争议，查找既往文献作为进一步参考: 在 2016 年一篇关于ASD 功能连接研究的综述中［4］，多个研究的病例组及对照组均少于 20 例。孤独症组: 2009 年 1 月 － 2016 年 7 月于北京大学第六医院门诊就诊的孤独症患者。入组标准:①符合美国精神障碍诊断与统计手册第 4 版 ( Di-agnose and Statistical M anual of M ental Disorders，Fourth Edition，DSM -IV ) 孤独症诊断标准［11］，由2 名儿童精神科副主任医师或主任医师诊断; ②年龄 6～ 18 岁; ③右利手; ④能够配合检查。排除标准: ①使用学龄期儿童情感障碍和精神分裂症问卷( Schedule for Affective Disorders and Schizophreniafor School-Age Children-Present and Lifetime Ver-sion，K -SADS-PL )［12］诊断共患其他精神障碍; ②目前或既往患有严重躯体疾病、神经系统疾病或脑外伤; ③曾服用任何精神药物; ④不能够配合检查; ⑤体内有金属植入物，包括不可取出的假牙。共入 组 患 者 31 例， 经 磁 共 振 数 据 质 控 ( 见1. 2. 5f M ＲI 图像预处理) 后，共有 22 例患者数据可用，其中男性 17 例，女性 5 例，平均年龄 ( 12± 3) 岁，用中国韦氏智力量表［13-14］评估总智商 49～ 126，平均总智商 ( 86 ± 18) 。头动参数 ( frame-w ise displacement，FD )［15］是评估磁共振扫描时被试轻微的头动程度指标，该指标对磁共振数据结果有一定的影响。患者平均 FD ( 0. 13 ± 0. 09) 。正常对照组: 2009 年 11 月 － 2016 年 8 月期间通过社区招募的普通中小学学生。入组标准: ①年龄 6 ～ 18 岁; ②右利手; ③能够配合检查。排除标准: ①由 2 名儿童精神科医师临床诊断及使用 K-SADS-PL［12］诊断目前或既往患精神障碍; ②目前或既往患有严重躯体疾病、神经系统疾病或脑外伤; ③曾使用任何精神药物; ④不能够配合检查;⑤体内有金属植入物，包括不可取出的假牙。根据与孤独症组性别、年龄相匹配原则，纳入正常对照22 例，经磁共振成像数据质控 ( 见 1. 2. 5f M ＲI 图像预处理) 后，有 19 例数据可用，男性 11 例，女性 8 例，平均年龄 ( 12 ± 3) 岁，总智商 74 ～ 138，平均总智商 ( 95 ± 15) ，平均 FD ( 0. 09 ± 0. 09) 。孤独症组和正常 对 照 组 年 龄 ( t = 0. 28，P =0. 779) 、总智商( t = － 1. 66，P = 0. 104) 、性别( χ2=1. 77，P = 0. 184) 、FD ( t = 1. 55，P = 0. 130) 差异无统计学意义。本研究经北京大学第六医院伦理委员会批准，受试者监护人签署知情同意书。

1. 2

工具与方法

1. 2. 1

学龄 期 儿 童 情 感 障 碍 和 精 神 分 裂 症 问 卷( Schedule for Affective Disorders and Schizophreniafor School-Age Children-Present and Lifetime Ver-sion，K -SADS-PL )［12］为半定式的诊断工具。对孤独症患者及正常对照进行此项评定，以排除病例组中共患其他精神障碍者，排除正常对照组中患精神障碍者。

1. 2. 2

中国韦氏智力量表

［13-14］包括中国韦氏儿童智力量表修订本 ( ChineseWechsler Intelligence Scale for Children ， C -WISC )［13］及 韦 氏 成 人 智 力 量 表 中 国 修 订 本( Wechsler Intelligence Scale for Adult-Chinese Ｒe-vised，WAIS-ＲC )［14］，分别用于评定 6 ～ 16 岁及大于 16 岁被试的智力水平。

1. 2. 3

孤独症诊断访谈量表

－ 修订版 ( Autism Di-agnostic Interview -Ｒevised，ADI-Ｒ)［16-17］为半定式量表，可全面评定孤独症患者的核心症状。该量表包括 3 个诊断核心部分: 即社会交互作用方面质的缺陷 ( 16 项) ，语言及交流方面的异常 ( 13 项) ，刻板、局限、重复的兴趣与行为 ( 8项) 。按 0 ～ 3 分 4 级评分。ADI-Ｒ 目前被认为是诊断效度较好、信度较高的孤独症诊断访谈工具。

1. 2. 4

磁共振成像数据采集

磁共振成像数据在北京大学第三医院的德国Siemens Trio1. 5T 磁共振扫描仪上采集。扫描时关灯，被试仰卧，使用泡沫垫固定头部减少头动，使用橡皮塞塞住耳孔减少噪声的干扰。受试者完成定位像、高分辨率 T1 像及静息态 f MＲI 扫描，静息态 f MＲI 扫描前嘱患者闭目，保持清醒，不要思考特定的事情。静息态 f MＲI 扫描参数: 轴位扫描 30层，层厚 4. 5 mm，层间隔 0 mm，脉冲重复时间2000 ms，回拨时间 30 ms，反转角 90°，图像范围220 mm × 220 mm 。

1. 2. 5 f M ＲI 图像预处理

在 Matlab2015b 平 台， 基 于 统 计 参 数 软 件SPM12，使用数据处理软件工具包 DPABI［18］进行核磁数据预处理。步骤如下: ①去除扫描开始前10 个时间点图像; ② 时间层校正; ③ 头动校正;④去除噪声信号: 用 Friston24 参数模型去除头动影响，将白质信号、脑脊液信号回归去除; ⑤标准化: 结构图像与头动校正后的功能平均头像配准，将 T1 结构图像分割为灰质、白质及脑脊液，将数据进行空间标准化到 MNI 标准脑空间; ⑥平滑:使用 4 mm 全宽半高高斯核进行高斯平滑; ⑦时域滤波: 将所有图像在 0. 01 ～ 0. 1Hz 的带通滤波范围内进行滤波。预处理中，将有严重头动的影像数据，即头动参数 FD 大于 0. 43 ( 由所有被试 FD 的均值加两个标准差计算而来，即 0. 15 + 2 × 0. 14)的数据剔除。

1. 2. 6 FCS 值的计算对于经过预处理的数据进行基于体素的全脑静息态功能连接分析［5］。计算模版为全脑灰质概率( 卡 0. 2 阈值) 模版。计算所有时间序列灰质体素的相关系数 ( Pearson ＇ s Correlation Coefficients) 。将相关值 r 值转化为 z 值 (Fisher＇ s r to z transfor-mation) ，得到每个体素与其他所有体素相关程度对应的 z 值。最后对于每一个体素，计算该体素与全脑其他灰质体素的连接总和得到 FCS 值。相关性阈值设为 0. 25 以消除噪声所产生的弱相关。以14mm 解剖距离为界将功能连接分为局部连接和远程连接两类。

1. 3

统计方法

采用 SPSS 统计软件 20. 0 建立数据库。对两组被试的年龄、智商、头动参数进行正态分布检验( Kolmogorov-Smirnov 检 验) ，两 组 年 龄、智 商、头动参数均符合正态分布，组间比较采用独立样本t 检验。两组性别比较用 χ2检验。P ＜ 0. 05 为差异有统计学意义。经过处理后的个体功能连接强度图像，采用SPM12 软件中的双样本 t 检验，以被试年龄、性别、智商、头动参数为协变量，进行全脑统计分析，得出差异脑区，对结果运用高斯随机场理论校正 ( Gaussian Ｒandom Field Theory Correction，GＲF) 方法进行多重比较校正，其中校正前 P ＜0. 001、校正后 P ＜ 0. 05 定义为差异有统计学意义。

2

结 果

2. 1

孤独症组

FCS 异常脑区在 SPM12 中进行双样本 t 检验，被试年龄、性别、智商、头动参数作为协变量，结果显示: 两组全脑 FCS 值无统计学差异; 两组全脑远程 FCS值无统计学差异; 孤独症组左颞下回及左梭状回局部 FCS 值高于正常对照组 ( GＲF 校正，校正前 P＜ 0. 001，校正后 P ＜ 0. 05) ，差异具有统计学意义( 表 1、图 1) 。

2. 2

异常脑区与临床症状的相关性

对 13 位孤独症患者评估 ADI-Ｒ，将患者异常脑区的局部 FCS 均值分别与ADI-Ｒ 三个核心症状评分进行偏相关分析，以年龄、性别、智商、头动参数作为协变量，P ＜ 0. 05 为差异有统计学意义。结果显示，异常脑区局部 FCS 均值与刻板、局限、重复的兴趣与行为评分呈正相关 ( r = 0. 69，P =0. 040) ; 异常脑区局部 FCS 均值与社会交互作用评分 ( r = 0. 18，P = 0. 652) 、语言及交流评分 ( r= 0. 31，P = 0. 416) 均无相关。

3

讨 论

本研究纳入 6 ～ 18 岁孤独症患者和正常对照，以 FCS 为测量指标，探讨孤独症患者静息态脑功能连接的异常，结果发现孤独症患者左颞下回及左梭状回局部功能连接存在异常，该区域局部 FCS值高于正常对照，且与孤独症患者刻板、局限、重复的兴趣与行为的严重程度成正相关。本研究发现孤独症患者颞下回及梭状回局部功能连接异常，与既往静息态 f MＲI 研究结果相一致。Martino 等人19］研究发现 ASD 患者颞叶区域FCS 值较正常对照组增高，且左侧颞叶增高更为显著。Keown 等人［20］研究发现青少年 ASD 患者在包括颞下回及梭状回在内的大脑后区存在局部高连接。Maximo 等 人［21］使 用 局 部 一 致 性 ( regionalhomogeneity ，Ｒe Ho ) 及局部 FCS 两种方法研究局部连接，发现孤独症患者颞下回及梭状回区域存在局部高连接。Paakki 等人［22］发现青少年 ASD 患者的左侧梭状回 Ｒeho 值增加。孤独症患者为何存在左颞下回及左梭状回局部功能连接异常，原因尚不清晰。回顾既往结构磁共振研究，Neeley 等人［23］发现通过比较梭状回、颞下回和颞叶其他部分体积的关系，可将青少年孤独症患者从正常对照区分出来; Dougherty 等人［24］发现孤独症患者梭状回结构左右不对称的程度与其症状的严重程度相关，且与正常对照呈现不同的发育轨迹; 在弥散张量成像( diffusion tensor imaging，DTI) 研 究 中，Shukla等人［25］发现青少年 ASD 患者颞叶白质纤维的局部连接存在异常。以上研究结果均提示孤独症患者存在颞下回及梭状回结构发育的异常，可能缘于颞下回及梭状回结构发育的异常，导致孤独症患者出现颞下回及梭状回局部功能连接关于颞下回及梭状回局部功能连接异常的病理意义，目前尚不完全清晰。颞下回位于颞中回与梭状回之间，毗邻枕叶，是语视觉认知的重要结构，颞下回与周围区域，特别是视觉语言形成区( Visual Word Form Area，VWFA ) 存 在 功 能 连接［26］，构成语言识别网络。因此，颞下回局部功能连接异常可能导致孤独症患者言语功能异常。既往任务态 f MＲI 研究［27］还发现颞下回是参与工作记忆的重要脑区。既往研究［28］显示 ASD 患者工作记忆存在异常，且与其刻板行为存在一定的相关性［29］。因此，颞下回局部功能连接异常可能与孤独症患者的刻板行为也相关。梭状回是参与面孔识别过程［30］的重要脑区，既往任务态 f MＲI 研究［31］发现 ASD 患者在完成面孔识别任务时梭状回激活下降。面孔识别是社会交往的基础，大量研究［32］表明 ASD 患者存在面孔识别过程的缺陷，包括缺乏对人脸的注意、面孔加工策略的异常、对面部表情的理解异常等。也有研究［33］进一步指出 ASD 患儿面孔识别的准确度，可以作为预测其后期症状严重程度的重要指标。因此，梭状回局部脑功能连接的异常可能与孤独症患者面孔识别困难相关，从而导致孤独症患者的社会交往障碍。本研究为进一步探讨左颞下回及左梭状回局部功能连接异常的病理意义，将孤独症患者上述脑区的局部 FCS 均值与 ADI-Ｒ 中孤独症核心症状的评分进行了偏相关分析，结果提示孤独症患者左颞下回及左梭状回局部功能连接异常与孤独症患者的局限兴趣及刻板重复行为相关。该结果与既往研究结果部分一致。既往研究发现［21］，包括颞下回/梭状回在内的大脑后区异常增高的局部 FCS 值与孤独症诊 断 观 察 量 表 ( Autism Diagnostic ObservationSchedule，ADOS) 局限、刻板的兴趣行为因子分成正相关。但既往研究还提示左颞下回及左梭状回局部异常可能与孤独症患者的语言障碍和交往障碍相关，并有研究显示［21］孤独症患者包含颞下回/梭状回在内的大脑后区异常增高的局部 FCS 值与ADOS 社会交往因子正相关。但是，本研究并没有得到类似结果，考虑可能与本研究样本量较小相关，今后需扩大样本量进行进一步研究探讨。虽然本研究发现孤独症患者存在左颞下回及左梭状回局部功能连接异常，但是与既往研究相比，既往研究显示的孤独症患者功能连接异常的范围更加广泛，还包括额叶、颞上回、小脑等多个脑区。本研究与既往研究结果不完全一致，考虑与多种因素相关，包括: ①本研究样本量较小; ②本研究孤独症组智商范围跨度较大; ③本研究涉及儿童青少年孤独症患者，而不同发育阶段的孤独症患者的脑功能连接存在一定变化［34］; ④本研究从 FCS 角度探讨孤独症患者静息态脑功能状态，并使用 GＲF方法对结果进行多重比较校正，还按严格的要求将校正前 P 值定为 0. 001，因此有可能导致本研究的结果少于既往研究的结果。本研究尝试将校正前 P值定为 0. 05，结果发现异常脑区的范围有所增加。总之，本研究对 6 ～ 18 岁孤独症患者的全脑功能连接进行了探索，发现 6 ～ 18 岁孤独症患者左颞下回及左梭状回局部功能连接异常，与局限兴趣及刻板重复行为严重程度成正相关，考虑左颞下回、左梭状回的局部功能连接异常可能参与孤独症的病理机制。但本研究为横断面研究，样本量较小，结果仅在 6 ～ 18 岁的孤独症患者中解释，故未来应进一步扩大样本量，并进行纵向研究，从而进一步验证及扩展我们的研究结果，帮助我们进一步了解孤独症患者的脑功能异常及其病理意义，为发展更加有效的孤独症干预方法提供依据。

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