孤独症谱系理论：儿童孤独症共病研究进展

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作 者：北京大学精神卫生研究所　(100083)　刘靖　杨晓玲

儿童孤独症是一种起病于婴幼儿时期的全面性精神发育障碍,其主要表现为社会交往障碍、交流障碍、兴趣与活动内容的局限、刻板与重复。本文将对儿童孤独症的共病研究进行回顾。这些回顾将有助于对儿童孤独症的深入了解,并有助于儿童孤独症的病因探讨和治疗。

一、精神发育迟滞

精神发育迟滞是儿童孤独症共患病中最为常见的一种。约75%的孤独症患者伴有精神发育迟滞, 19.8%的精神发育迟滞患者患孤独症谱系障碍, 8.9%- 11.7%的精神发育迟滞患者患儿童孤独症[1]。儿童孤独症与精神发育迟滞之所以同病率较高,原因在于两种障碍均与脑器质性因素有关,同时,儿童孤独症尚伴有多种涉及精神发育迟滞的综合征和神经系统疾病,具体如下:

1.脆性X综合征

脆性X综合征是精神发育迟滞的一个非常重要的病因,也是近十余年来,被认为与儿童孤独症联系较为密切的一个疾病。无论男性或女性脆性X阳性患者,均有较对照组明显多的孤独症行为[2]。既往研究表明, 5- 25%的孤独症患者伴有脆性X综合征; 20%的脆性X综合征男性患者患孤独障碍,另外20%的脆性X综合征男性患者3岁前曾符合孤独障碍的诊断标准[3]。但也有研究发现在儿童孤独症组和精神发育迟滞组中,脆性X综合征的发生率分别为5.4%和5.5%,两者并无显著差异[4]。以上研究结果,部分提示脆性X综合征与儿童孤独症有特殊关系,脆性X可能是儿童孤独症的一个病因。部分则提示脆性X综合征与儿童孤独症无特殊关系,脆性X与儿童孤独症的共存只是反映了脆性X与孤独症经常伴有的精神发育迟滞的关系。目前,随着DNA检测技术的发展,脆性X智力低下1(FMR- I)基因己被检出,并定位于Xq27.3。目前较为一致的研究结果认为在孤独症患者中,有Xq27.3改变的不足5%。因此,有学者提出虽然部分孤独症患者伴有脆性X,但脆性X与儿童孤独症并无病因学方面的特殊联系[5]。

2.21三体综合征　有研究报道,1.7%的孤独症患儿伴有21三体综合征[6],至少7%的21三体综合征患儿患孤独症谱系障碍[7]。两者共存的原因尚不清楚。有研究表明伴有孤独症的21三体综合征患儿的一级亲属符合孤独症广泛表型的比率明显高于不伴孤独症的21三体综合征患儿的一级亲属。因此有学者提出,即使在一些已知病因的医学情况下,孤独症特异的遗传因素仍然可能非常重要[8]。

3.结节性硬化症

结节性硬化症是多年来研究一致公认与儿童孤独症密切相关的一种疾病。约1- 4%的孤独症患者及8- 14%的伴有癫痫的孤独症患者伴有结节性硬化症。而在结节性硬化症患者中, 25%伴孤独症, 40- 45%符合孤独症或广泛发育障碍的诊断标准。精神发育迟滞、癫痫(特别是婴儿痉挛)是结节性硬化症患者发生孤独症的重要危险因素[9]。当结节性硬化症患者存在颞叶皮层结节,并有与之相联系的颞叶癫痫样放电及早发持续痉挛样发作时,孤独症谱系障碍的发生风险则相当高。PET研究表明,伴有孤独症的结节性硬化症患者双侧颞横回葡萄糖代谢减低,双侧深部小脑核葡萄糖代谢增加,双侧尾状核AMT摄取增加;婴儿痉挛史、颞横回葡萄糖代谢减低与交流障碍明显相关;深部小脑核葡萄糖代谢增加、尾状核AMT摄取增加与刻板行为和社交障碍明显相关。这一结果提示在伴有孤独症的结节性硬化症患者中,早发的癫痫和颞叶皮层的功能不足可能与交流障碍相关,而皮层下环路的功能失调可能与刻板行为及社交障碍相关[10]。关于结节性硬化症与儿童孤独症共病的原因,目前尚不清楚,可能是结节性硬化症基因直接影响的结果,也可能是与儿童孤独症发生相关的脑组织部位的神经元,在其发育的关键阶段,结节性硬化症基因发生突变所导致的结果。

4.其它神经皮肤综合征

有报道0.6%的孤独症患儿伴有神经纤维瘤病[6]。还有研究报道,部分孤独症患者伴有伊滕黑色素减少症, 10%伊滕黑色素减少症患者有显著的孤独症特征。5.其他综合征和染色体异常　既往研究尚有Angelman综合征、Rubinstein-Taybi综合征、Mobius综合征、Kluver-Bucy综合征、RSH Smith Lemli- Opitz综合征、Myhre综合症、Noonan综合征、Invdup[15]综合症、18号染色体异常、46, X, t(X; 8)(p22.13; q22.1)、部分15三体、17三体镶嵌型、环形22染色体、环形X Turner综合征、XXY综合征、维生素B6缺乏等伴发孤独症的个案报道。虽然上述疾病与孤独症的共病情况均有待于进一步研究,但这些报道可能有助于孤独症的病因研究和探讨。

二、注意缺陷与多动障碍

注意缺陷与过度活动虽然较常见于儿童孤独症,但是,目前尚无注意缺陷与多动障碍在孤独症儿童中发生率的报道。1999年Clark- T等报道65- 80%的注意缺陷与多动障碍儿童的父母报告他们的孩子在社会交互作用和交流方面存在明显困难[11]。还有研究提示一些共同的病因基础可能是两种障碍共存的原因,如:有研究报道两组患儿均存在尿PEA水平的明显降低;还有研究表明脂肪酸和膜磷脂代谢的异常在很多发育性障碍和精神障碍的发病中起了一定作用,多动症、阅读障碍、孤独症等可能都归属于磷脂谱系障碍[12]。

三、抽动障碍

有研究报道, 6.5- 8.1%的孤独症患儿伴有抽动秽语综合症[13]; 17%的抽动秽语综合症患儿符合DSM- IV孤独障碍诊断标准中3条或3条以上症状条目。还有研究报道了12例伴有可逆的孤独症行为的早发抽动秽语综合症男性患儿。这些患儿有正常的妊娠、分娩和1岁前发育史, 1- 2岁时开始出现各种能力的倒退和孤独症行为,同时或稍后出现多种简单或复杂的发声和运动抽动,其父母也大多有抽动障碍的历史,经过教育指导等干预,患儿发育逐渐恢复正常,达到正常或边缘智力水平,孤独症行为也逐渐消失,但抽动症状仍持续存在,并符合抽动秽语综合症的诊断[14]。儿童孤独症与抽动秽语综合症共病的原因尚不清,家族史调查表明孤独症患儿的抽动症状与遗传因素有关。

四、强迫症状及强迫症

目前尚缺乏强迫症状或强迫症在孤独症儿童中发生率的报道。有报道20%的强迫症患者存在儿童孤独症特点,而且具有儿童孤独症特点的患者更多地符合焦虑性人格障碍和偏执性人格障碍的

诊断,因此作者提出强迫症经常与高功能孤独症和Asperger综合征相关。还有研究报道重复行为得分高的孤独症患儿,其父母存在强迫特征和强迫症的比率明显高于重复行为得分低的患儿;兴

趣狭窄和仪式行为得分高的孤独症患儿,其父母患强迫症的比率明显高于兴趣狭窄和仪式行为得分低的患儿[15]。这些结果都说明儿童孤独症和强迫症之间可能存在一定联系,但此方面有待于进一步研究探讨。

五、情感障碍

有研究报道,高功能孤独症患者出现焦虑和心境问题的风险明显高于普通人群,但有关情感障碍与儿童孤独症共病情况的研究较少,也缺乏两者间同病率的报道。1994年Lainhart- JE曾对己发表的17例伴有情感障碍的孤独症或孤独症样障碍患者进行了回顾,发现:一半患者为女性,所有患者均伴有精神发育迟滞, 35%的患者在儿童期即开始有情感障碍的发作, 50%有家族史资料的患者有情感障碍和自杀的家族史。患者很少能报告出心境等方面的变化,诊断均基于他人对患者的观察[16]。因此在孤独症患者中,情感障碍的诊断常常存在很大困难。还有研究报道在孤独症患者的一级亲属中, 37.5%患重性抑郁,20.2%患社交恐怖症,这些均明显高于结节性硬化症、癫痫或21三体综合征患者的一级亲属。而且,在孤独症患者的患重性抑郁的一级亲属中, 64%首次发作于患儿出生之前,社交恐怖症则均起病于患儿出生之前[17]。尚有研究报道伴有抑郁的孤独症患儿较不伴抑郁的孤独症患儿有明显多的抑郁家族史。这些研究结果均提示在孤独症患者的情感障碍发生中,生物学因素可能起了一定作用,而且在某些孤独症患者中,孤独症谱系障碍可能与双相情感障碍存在一定病因学方面的关系。但此方面有待于进一步研究探讨。200O年Nasr- A等报道了一对表现为严重精神发育迟滞、孤独症、情感障碍的单卵双生子,他们均有第4和第12对染色体(q21.3: q15)的平衡移位,其母也存在同样移位,表现为严重的产后抑郁。Kerbeshian- J等尚报道了4例儿童孤独症、抽动秽语综合症、双相情感障碍共患的病例,其中3例上述疾病同时存在。发生顺序为孤独症、抽动秽语综合症、双相情感障碍。三者的共存超出了预期的水平,因此提示三者问可能存在共同的致病因素[18]。

六、妄想障碍及精神分裂症

有研究提示精神分裂症患儿在早期常有孤独症谱系障碍,但在孤独症患者中很少伴发妄想障碍及精神分裂症。目前,只有孤独症伴发妄想障碍及精神分裂症的个案报道。还有研究提示,孤独症儿童的母亲有更多的患分裂情感障碍的倾向。

七、神经性厌食症

1996年Fisman- S等报道了一例患神经性厌食症的高功能、成年早期的女性孤独症患者。1999年Nilsson- EW等对神经性厌食症患者进行了随访,发现神经性厌食症中有一个亚组表现为孤独症谱系障碍(孤独症和Asperger综合征),而且这组患者预后较差。因此,作者提出五羟色胺递质系统调节失调可能是这两种障碍共同发生的基础[19]。之后,又有研究对孤独症和低体重是否存在真正关系进行了探讨,发现, 28%的孤独症男性患者存在标准体重指数的异常,但无一例符合神经性厌食症的诊断标准。尽管低体重常见于男性孤独症或Asperger综合征患者,但这种联系并不一致,而且部分原因是由于多动所引起的。因此,有学者提出孤独症和神经性厌食症的共存可能只是偶然现象[20],此方面有待于进一步研究探讨。

八、睡眠障碍

1995年Richdale- AL报道在儿童成长的部分阶段,特别是在8岁以下,大多数孤独症患儿件有睡眠方面的问题,这些问题包括:睡眠潜伏期延长、夜醒时间长、夜间睡眠时间短,早醒等,许多患儿的这些症状都较严重。这些问题对于孤独症患儿来说可能具有一定的特异性,而且可能与孤独症儿童严重的社交困难和继之出现的不能利用社交线索去调整他们的睡眠、觉醒节律有关。而大年龄和较高智商的孤独症患儿的持续的睡眠困难则可能与焦虑等因素有关[21]。200O年Elia- M等比较了男性孤独症患儿、伴有精神发育迟滞的脆性X综合征患儿及年龄、性别相匹配的正常对照,发现孤独症患儿的睡眠模式不同于伴有精神发育迟滞的脆性X综合征患儿和正常儿童,而且孤独症患儿的部分睡眠参数与孤独症的部分症状和部分心理指标有关[22]。

九、各种躯体疾病或躯体方面的异常

1.癫痫

已有研究报道4- 42%的孤独症患者伴有癫痫, 6.7%的孤独症患者存在脑电图发作性异常、但无癫痫发作, 12岁以后癫痫开始发作者占66.7%,部分性发作最常见,为65.2%。孤独症的严重程度与癫痫发生倾向的严重性无关,女性孤独症患者较男性患者更易患癫痫[23]。另有研究报道癫痫发作的高峰时间为青春期前, 46%为精神运动性发作, 62%为大发作,两者可同时存在,无癫痫组智商较有癫痫组智商明显高[24]。还有研究报道,在精神发育迟滞合并活动性癫痫的学龄儿童中, 27%伴有孤独障碍,另外11%伴有孤独症样状态。伴有孤独症和孤独症样状态的患儿中,最常见的癫痫形式是复杂部分性发作、非典型失神发作、肌阵挛发作和强直阵挛发作[25]。儿童孤独症和癫痫的同病率之所以较高,有学者认为主要与遗传因素有关。1999年Barak- Y总结了30年普通人群、孤独症患者的出生情况及病毒性脑炎和脑膜炎的发生情况,发现共患癫痫的孤独症患者的出生季节与病毒性脑膜炎发生的季节相符合,因此提出共患癫痫的孤独症患者与病毒感染有一定关系[26]。对于伴有癫痫的孤独症患儿,抗癫痫治疗非常重要。但对于脑电图有癫痫样异常、但无发作的孤独症谱系障碍患儿,是否进行抗癫痫治疗则需在考虑这种癫痫样放电是否对语言、行为、认知等产生不良影响的基础上予以决定。曾有研究提示在这种癫痫样放电被认为与认知、语言、行为紊乱有关的孤独症谱系障碍亚组中,抗癫痫治疗对认知、语言、行为紊乱起了一定改善作用。但是,这些结果还很初步,有待于进一步研究探讨。

2.脑瘫　有研究报道,在孤独症患儿中, 2.9%伴有脑瘫[6];而在脑瘫患儿中, 10.5%患孤独症谱系障碍[1]。两者的共存与脑器质性因素有关。

3.感觉系统损害及听力障碍

有研究报道, 4.6%的孤独症患儿存在感觉系统的损害[6]。听力障碍虽然是儿童孤独症鉴别诊断中需予考虑的一种疾病,但也有听力障碍与儿童孤独症并存的个案报道。

4.巨头症

目前研究报道17.3%的孤独症患者伴有巨头症,两者共存的原因尚不清楚。

5.小肠结肠炎

2000年, Wakefield- AJ等运用内窥镜和活检等方法对比了有攻击行为和肠道症状的孤独症等发育障碍儿童组(主要为孤独症)和儿科其它发育正常但可能存在肠道炎症的对照组,结果发现在孤独症等发育障碍儿童组中,小肠结肠炎的发生率明显高于对照组[27]。为何孤独症等发育障碍儿童更易患小肠结肠炎?小肠结肠炎在孤独症的发病中起何作用?这些均有待于进一步研究探讨。

6.代谢障碍

目前研究己发现某些代谢障碍与儿童孤独症存在一定关系,这些代谢障碍包括:苯丙酮尿症、组氨酸血症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏、二氢嘧啶脱氰酶缺乏、5-核节酸酶超活性、磷酸核糖焦磷酸合成酶缺乏等[28]。尽管这些代谢障碍在孤独症中的发生率尚未得知,但这些障碍在孤独症谱系障碍的发生中可能起着病因学方面的作用。通过治疗,可能有助于孤独症患儿症状的改善。

参考文献

1　Nordin V, Gillberg C.Autism spectrumdisorders in children with physical ormental disability or both.I: Clinical andepidemiological aspects.Dev Med ChildNeurol, 1996, 38(4): 297- 313.

2　Mazzocco MMM, Kates WR, Baumgard-ner TL, et al.Autistic behaviors amonggirls with fragile X syndrome.J AutismDev Disord, 1997, 27(4): 415-435.

3　Serra G, Demelas L, Tondi M, et al-.Autistic disorder in fragile X Syn-drome.Beavioral profile evaluation of 20affected males.Ital I Psychiatry BehavSci, 2000, 10(2): 34- 38.

4　Fisch GS.Is autism associated with thefragile X syndrome? Am J Med Genet,1992, 43(1- 2): 47- 55.

5　 Klauck SM, Munstermann E, BieberMartig B, et al.TI: Molecular geneticanalysis of the FMR- 1 gene in a largecollection of autistic patients.HumGenet, 1997, 100(2): 224- 229.

6　 Fombonne E, Du Mazaubrun C, CansC, et al.Autism and associated medicaldisorders in a French epidemiologicalsurvey.J Am Acad Child Adolesc Psychi-atry, 1997, 36(11): 1561- 1569.

7　Kent L, Evans J, paulM, et al.Comor-bidity of autistic spectrum disorders inchildren with Down syndrome.DEV MEDCHILD NEUROL, 1999, 41(3): 153- 158.

8　Ghaziuddin M.Autism in Down' s syn-drome: A family history study.J IntellectDisabil Res, 2000, 44(5): 562-566.

9　Smalley SL.Autism and tuberous sclero-sis. J Autism Dev Disord, 1998, 28(5): 407- 414.

10　Asano E, Chugani DC, Muzik O, etal.Autism in tuberous sclerosis complexis related to both cortical and subcorticaldysfunction.Neurology, 2001, 57(7): 1269- 1277.

11　Clark T, Feehan C, Tinline C, et al-.Autistic symptoms in children with at-

tention deficit - hyperactivity disor-der.Eur Child Adolesc Psychiatry,1999, 8(1): 50- 55.

12　 Richardson AJ, Ross MA.Fatty acidmetabolism in neurodevelopmental dis-order: A new perspective on associa-tions between attention- deficit hyper-

activity disorder, dyslexia, dyspraxiaand the autistic spectrum.Prostagla-ndins Leukotrienes Essent Eatty Acids,2000, 63(1- 2): 1- 9.

13　Baron CS, Scahill VL, Izaguirre J, etal.The prevalence of Gilles de laTourette syndrome in children and ado-lescents with autism: A large scalestudy.Psychol Med, 1999, 29(5):1151- 1159.

14　Zappella M: Early- onset Tourette syn-drome with reversible autistic behaviour:A dysmaturational disorder.Eur ChildAdolesc Psychiatry, 2002, 11(1):18- 23.

15　Hollander E, King A, Delaney K, etal.Obsessive- compulsive behaviors inparents of multiplex autism families.Ps-ychiatry Res.2003, 117(1): 11-16.

16　Lainhart JE, Folstein SE.Affective dis-orders in people with autism: A reviewof published cases.J Autism Dev Dis-ord.1994, 24(5): 587- 601.

17　 Smalley SL, McCracken J, TanguayP.Autism, affective disorders, andsocial phobia.Am J Med genet Neuro-psychiatric Gene, 1995, 60(1): 19- 26.

18　Kerbeshian- J, Burd- L.Case study:Comorbidity among Tourette' s syn- drome, autistic disorder, and bipolardisorder.J AmAcad Child Adolesc Psy-chiatry.1996, 35(5): 681- 685.

19　Nilsson EW, Gillberg C, Gillberg IC,et al.Ten year follow- up of adolescentonset anorexia nervosa: Personality dis-orders.JAmAcad Child Adolesc Psychi-atry, 1999, 38(11): 1389- 1395.

20　Bolte S, Ozkara N, Poustka F.Autismspectrum disorders and lowbody weight:Is there really a systematic association?Int J Eating Disord, 2002, 31(3):349- 351.

21　Richdale AL, PriorMR.The sleep wakerhythm in childrenwith autism.EurChildAdolesc Psychiatry, 1995, 4 (3):175- 186.

22　 Elia M, Ferri R, Musumeci SA, etal.Sleep in subjects with autistic disor-der: A neurophysiological and psycho-logical study.Brain Dev, 2000, 22(2): 88- 92.

23　Rossi PG, Posar A, Parmeggiani A.E-pilepsy in adolescents and young adultsiwth autistic disorder.Brain Dev, 2000,22(2): 102- 106.

24　Mouridsen SE, Rich B, Isager T.Epil-epsy in disintegrative psychosis and in-fantile autism: A long- term validationstudy.Dev Med Child Neurol.1999, 41(2): 110- 114.

25　Steffenburg S, Gillberg C, SteffenburgU.Psychiatric disorders in children andadolescents with mental retardation andactive epilepsy.Arch Neurol, 1996, 53(9): 904- 912.

26　 Barak Y, Kimhi R, Stein D.Autisticsubjects with comorbid epilepsy: Apossible association with viral infec-tions.Child Psychiatry Hum Dev,1999, 29(3): 245- 251.

27　Wakefield AJ, Anthony A, Murch SH,Et al.Enterocolitis in children with de-velopmental disorders.Am J Gastroen-terol, 2000, 95(9): 2285- 2295.

28　 Page T.Metabolic approaches to thetreatment of autism spectrum disorde-rs.J Autism Dev Disord.2000, 30(5): 463- 469.