孤独症谱系理论：孤独症谱系障碍研究进展

来 源：论文

作 者：邹小兵

５１０６３０ 广州，中山大学附属第三医院儿童发育行为中心

通信作者：邹小兵，Ｅｍａｉｌ：ｚｏｕｘｂ＠１６３．ｎｅｔ

【摘要】　孤独症谱系障碍（ＡＳＤ）是严重影响儿童身心健康的神经发育障碍性疾病，过去３０ 年来患病率显著上升，已成为严重的全球性公共卫生问题，世界各国尤其是美国对ＡＳＤ 开展了广泛和深入的研究，取得了诸多重要进展。现就儿童ＡＳＤ 的诊断、流行病学、病因和早期干预几个方面的进展进行阐述。

【关键词】　孤独症谱系障碍；诊断；流行病学；病因；早期干预；儿童

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５-４２８Ｘ．２０１６．２３．００３

Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　 Ｚｏｕ Ｘｉａｏｂｉｎｇ

Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｕｎ Ｙａｔ －Ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ

５１０６３０，Ｃｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｚｏｕ Ｘｉａｏｂｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｚｏｕｘｂ＠１６３．ｎｅｔ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＡＳＤ）ａｒｅ ｓｅｖｅｒｅ ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ′ｓ

ｍｅｎｔａｌ ｈｅａｌｔｈ．ＡＳＤ ｈａｖｅ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｇｌｏｂａｌ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｃｏｎｃｅｒｎ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｓｉｎｇ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｐａｓｔ ３０ ｙｅａｒｓ．

Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ．Ｍａｎｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ

ａｃｈｉｅｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｒｅａｓ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｆｏｒ ＡＳＤ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ

ｔｈｅｓｅ ｉｓｓｕｅｓ．

【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】　Ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ；Ｅｔｉｏｌｏｇｙ；Ｅａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ；Ｃｈｉｌｄ

儿童孤独症谱系障碍（ａｕｔｉｓｍ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＡＳＤ）是一类以不同程度的社会交往和交流障碍、狭隘兴趣、重复刻板行为以及感知觉异常为主要特征的神经发育障碍性疾病。由于患病率不断攀升，相关投入显著增加，近１０ 年来无论是基础医学领域还是临床医学领域，均有许多重要的变化和进展，尤其是近２ 年，几乎每过一段时间，在ＡＳＤ 领域就会有“突破性发现”，尤其是病因研究方面，感觉令人振奋。无疑，研究的进展一方面对ＡＳＤ 的临床诊治带来一些变化，另一方面也对ＡＳＤ 的未来研究展示了新的方向。但也需要清楚地认识到这些进展的实际内涵和临床意义，从临床实际来看，什么是已知的？什么是未知的？才能合理运用科学·研究进展，服务于临床和患儿。现就儿童ＡＳＤ 几个方面的进展进行阐述。

１　诊断

近年来ＡＳＤ 领域最重要的进展之一就是２０１３ 年５月美国精神疾病诊断分类手册第５ 版（ＤＳＭ－５）发布的新的ＡＳＤ 诊断标准，取消ＤＳＭ－４ 标准下的广泛性发育障碍（ｐｅｒｖａｓｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＰＤＤ）这一名称，包含在ＰＤＤ 名下的孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、瓦解性精神障碍及未分类的ＰＤＤ 疾病名称也不复存在，统一命名为ＡＳＤ，提出ＡＳＤ 症状标准由原来的３ 项［社会交往障碍、社会沟通（语言）障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为］更改减少为２ 项（社交沟通障碍、狭隘兴趣、重复刻板行为与感知觉异常）。语言障碍不再是ＡＳＤ 诊断的必需条件。明确指出ＡＳＤ 症状出现在婴幼儿时期，可确诊的年龄提前，功能损害是确诊的必需条件，根据功能损害和障碍严重程度区分为轻、中、重度，在诊断ＡＳＤ 的同时，要求对共患病以及可能的病因加以描述［１ ］。临床医师，特别是有经验的临床医师，根据对儿童行为的观察和家长对儿童行为的描述，可以对ＡＳＤ 及其相关障碍做出相当准确的诊断，诊断的年龄也可以提

前至２ 岁左右，甚至１ 岁。存在的问题是既往ＰＤＤ 诊断名称下的，５ 个分类诊断名称可能并不是不同疾病实体，而很可能是同类疾病的严重程度不同，在临床上并能明确区分，这将成临床医师诊断的混乱。ＤＳＭ－５ 新标准的出台改变了这种混乱局面。

２　流行病学

ＡＳＤ 领域最具争议性的话题之一是世界各国ＡＳＤ患病率的显著上升。在相当长的一段时间，ＡＳＤ 被认为是罕见病，患病率为２／万～４／万。１９８０ 年后，欧美国家报道的ＡＳＤ 患病率逐渐升高，２０００ 年后，上升趋势愈发明显，并呈现全球性上升现象，如２００９ 年英国患病率为１ ．５７％，日本为１ ．６４％，２０１１ 年韩国为２．６４％。而美国则是每２ 年发布一次患病率报告，呈逐年上升趋势，２０１４ 年为１ ．４７％［２］。普遍认为，１９８４ 年ＤＳＭ－４ 诊断标准的修订和近年来西方医学界和公众对ＡＳＤ 认识水平的提高是患病率增高的重要原因。但也有学者认为存在ＡＳＤ 绝对数量上升的状况。从２０００ 年起，我国多个省市对ＡＳＤ 患病率做过调查，报道的患病率为０．１０％ ～０．７５％［３-４］，尽管也表现为患病率上升的趋势，但与上述国家相比，依然处于较低的水平，原因可能与我国公众和医师对ＡＳＤ 的认识和诊断水平不高有密切关系。从我国各地特殊教育机构和残疾人康复机构收治的疾病分布情况来看，ＡＳＤ 患者已经成为主要人群，估计ＡＳＤ 在我国可能亦有较高的患病率。一些国际组织估计世界范围内ＡＳＤ 患病率为１ ％［５］。ＡＳＤ 无疑已经成为严重的全球性公共卫生问题。

３　病因

关于ＡＳＤ 的病因，目前已知的是，ＡＳＤ 属于神经发育障碍性疾病，其病因不是后天性地由于父母亲在情感方面的冷漠和教养过分形式化所造成，“冰箱母亲”理论已被摒弃。ＡＳＤ 也不是单一的疾病，而是由不同病因（病因异质性）引起、有着不同表现（临床异质性）的一组疾病。

３．１　遗传因素　在遗传因素方面，双生子研究发现，ＡＳＤ 的单卵双生子同病率为３６％～９５％，异卵双生子同病率为１０％～２０％。同胞患病率为３％～５％，远高于一般群体，存在家族聚集现象。家族成员中即使无ＡＳＤ患者，也可以发现存在类似的社交或认知功能缺陷，如ＡＳＤ 性状或广泛ＡＳＤ 表型（ｂｒｏａｄ ａｕｔｉｓｍ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ＢＡＰ）、语言发育迟滞、精神发育迟滞、学习障碍、精神障碍和显著内向等。近年来大量的研究集中于查找ＡＳＤ 患者存在的基因异常，有诸多重要发现。ｄｅ ｌａ Ｔｏｒｒｅ-Ｕｂｉｅｔａ等［６］报道，根据突变来源，可以分类为：（１ ）遗传性（ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ）基因突变，即突变基因由父母传递下来；（２）新发（ｄｅ ｎｏｖｏ）基因突变，即突变基因非父母传递，而是胚胎发育过程中个体细胞发生了基因突变。根据突变性质，可以分为：①点突变；②缺失和重复；③染色体基因拷贝数量变异（ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ＣＮＶ）。又可以根据突变频率分为：①罕见（ｒａｒｅ）突变，通常为确定的单基因致病性突变；②常见变异（ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ），之所以称为常见变异，意指这些变异在正常群体中也存在，过去认为，这些变异并不致病，但新近有学者认为，多个常见基因变异形成组合，也可能致病，其本质可能就是多基因遗传。此外研究还发现大量（近千个）的ＡＳＤ 相关候选基因（ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ），即可能与ＡＳＤ 致病有关，也可能无关，需要更多的研究加以证实。

然而，只有约２０％的ＡＳＤ 病因可以直接用上述单个、罕见、遗传性或新发基因突变以及ＣＮＶ 来解释，这些ＡＳＤ 事实上属于以往已经描述过的各类综合征，如ＳＨＡＮＫ３ 基因突变对应的ｐｈｅｌａｎ-Ｍｃｄｅｒｍｉｄ 综合征、ＭＥＣＰ-２ 基因缺失对应的Ｒｅｔｔ 综合征、ＦＭＲ 基因异常对

应的脆性Ｘ 染色体综合征、ＴＳＣ 基因突变对应的结节性硬化等，这些病例被称为症候群性ＡＳＤ（ｓｙｎｄｒｏｍｉｃ ａｕｔｉｓｍ）；而８０％的ＡＳＤ 病因无法用上述基因异常（常见基因变异除外）解释，属于病因未明的原发性ＡＳＤ（ｐｒｉｍａｒｙａｕｔｉｓｍ），从某种意义上说，这些病例才是真正的经典ＡＳＤ（ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｕｔｉｓｍ），是当前ＡＳＤ 病因研究的重点和

难点所在，有学者指出，这其中约有４０％的病例可能可以用基因的常见变异解释，这意味着基因异常或变异可以解释近６０％以上的ＡＳＤ 病因，当然对这一点，还需要更多的研究证据。

３．２　环境因素　鉴于基因研究面临的困境，近年来环境因素在ＡＳＤ 发病中的作用开始受到重视。然而，到目前为止，成果甚少。已知ＡＳＤ 的发病与接种麻疹、风疹、腮腺炎三联疫苗（ＭＭＲ）无关；其他研究发现包括：较高比例的ＡＳＤ 患儿父母年龄偏大；剖宫产儿童患ＡＳＤ 比例较高；ＡＳＤ 患儿中早产极低出生体质量比例偏高；抗癫痫药物丙戊酸钠可以在实验室中诱导出具有ＡＳＤ 行为的ＡＳＤ 动物模型；孕前和孕早期补充叶酸可降低ＡＳＤ 患病率；一些农业杀虫剂可能与ＡＳＤ 发病有关；母亲孕期和围生期病毒感染，如巨细胞病毒感染、风疹病毒感染可能与ＡＳＤ 相关；ＡＳＤ 患儿中自身免疫性疾病发生率较高，Ｔ 淋巴细胞亚群也与健康人群有差别，提示ＡＳＤ 存在免疫系统异常。这些研究均隐喻着ＡＳＤ 可能与环境因素有关，然而这些研究，结果往往不一致，在ＡＳＤ 病因学中的意义尚不明了，需要进一步研究加以证实。表观遗传学（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）异常的观点近来受到关注，即可能在ＡＳＤ 等复杂神经精神疾病中，有一些并不存在ＤＮＡ 水平的突变或异常，但可能在基因调控水平（主要是甲基化或组蛋白作用）出现了异常，从而导致在ＤＮＡ 表达方面的异常，在这个过程中，某些目前未知的环境因素可能扮演着重要角色，这些环境因素调控着基因的表达并由此影响发育编程（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ），通过影响共同的神经通路，导致神经系统

发育障碍，最终表现为ＡＳＤ。但具体的致病机制需要进一步研究。

４　早期诊断与早期干预研究进展

尽管ＡＳＤ 的病因和发病机制并不明了，但目前已知，ＡＳＤ 并非不治之症。早期诊断、早期干预可显著改善ＡＳＤ 患儿的预后。美国儿科学会于２００７ 年就发表了儿童ＡＳＤ 早期诊断和早期治疗指南［７］。当前在早期干预领域最主要的进展体现在综合干

预方法的出现。长期以来，ＡＳＤ 的干预中获得最多证据支持的方法为应用行为分析疗法（ａｐｐｌｉｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ，ＡＢＡ），即行为疗法，目前世界各国的ＡＳＤ 干预方法中，均以ＡＢＡ 为主。近年来，一些综合干预疗法相

继推出，包括Ｓａｌｌｙ Ｒｏｇｅｒｓ 等建立的丹佛早期干预疗法和Ｂａｒｒｙ 等建立的ＳＥＣＲＴＳ 干预方法等，研究证明这些综合疗法对ＡＳＤ 有较好的疗效。综合疗法多以社会交往为干预的主要内容，以ＡＢＡ 为主要手段，以结构化教育，即强调干预的组织和计划性，重视干预中的视觉提示。我国上海、广州等地已开展实施和推广这些疗法。由于患儿人数众多，而ＡＳＤ 干预所需时间很长，往往以年计算，干预强度亦要求较高，要求保持每天有较高强度的干预训练，以医院或训练机构为基地的干预在世界各地均难以为继，尤其是在包括我国在内的ＡＳＤ相关资源匮乏地区，有鉴于此，以家庭为基地的干预模式逐渐被重视，英国最近的一项研究发现，通过培训家长对患儿进行干预，可以取得良好效果［８］。基于这些相关研究发现，世界卫生组织和美国ＡＳＤ 之声（ａｕｔｉｓｍ

ｓｐｅａｋｓ）提出了家长技能培训（ｐａｒｅｎｔ ｓｋｉｌｌ ｔｒａｉｎｉｎｇ，ＰＳＴ）计划，ＰＳＴ 计划创新性地提出，由ＡＳＤ 领域专业人员培训家庭训练指导师（ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒｓ），再由家庭训练指导师上门培训家长，培训的时间为２ ～３ 个月，培训内容包括患儿的社交能力促进、生活常规培养、行为管理、情绪控制、家居布置、父母心理辅导等，此后由家长在家庭对患儿进行长期干预。预计ＰＳＴ 会成为未来世界各国，尤其是发展中国家ＡＳＤ 干预的主流方法。目前该计划在我国也已开始部署和实施，期望对我国众多ＡＳＤ 及其家庭产生良好的效果。

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